A H1N1 M2 proteiini ja amantadiini

Amantadiini antiviraali aine ja segmentti 7:n

VERTAILEN M2 proteiinia eri viruksilla kuten ihmisen pandeminen, A H1N1, sikainfluenssa H3N2 ja kanan A H5N1 ja Ihmiseen tarttunut A H5N1. Näyttää siltä että virukset jotka tulevat ihmispuolelle tulevat enemmän resistenteiksi amantadiinille asteittain. Mihin asia perustuu?

M2 proteiinin EKTODOMEENI on 24 aminohappoa, N-terminaali.

1-24
MSLLTEVETP
TRSEWECRCS
DSSD-

Transmembraanidomaani (TM)  on 19 kpl aminohappoa

25-44
-PLVIAA
NIIGILHLIL
WITD-

Sytoplasminen C-terminaalinenpääty on 53 aminohappoa

45-97
-RLFFKC
IYRRFKYGLK
RGPSTEGVPE
SMREEYQQEQ 
QSAVDVDDGH
FVNIELE"

Tämä 1- 97 sekvenssi M2 proteiinista on eräästä uudesta A H1N1 viruksesta ihmiseltä.

Amantadiinin ANTIVIRAALI VAIKUTUS kohdistuu vain neljään kohtaan M2 proteiinissa. . Amantadiinin ne vaikutukset, joille M2 voi olla altis, oletetaan tapahtuvan trans-Golgin alueella. Jos siinä kohtaa nimittäin pH ei pysyttele tarpeeksi matalana, muodostuva HA ei pääse muuttumaan funktiokelvolliseksi trimeeriksi, vaan aggrekoituu. Amantadiinin lisääminen infektion loppuvaiheeseen aiheuttaa sen takia prematuran konformationaalisen muutoksen HA rakenteessa. Trimeeri aggrekoituu , eikä kunnollisia virioneja muodostu.

Amantadiinin lisääminen infektion alkuvaiheessa vaikuttaa estäen M1 proteiinin dissosioitumista irti RNP. partikkelista, nukleokapsidista NC, jolloin M1-vRNP ei irtoa ja vRNP ei pääse ilmenemään tuman puolella. Jonikanavan tulisi nimittäin pitää yllä tiettyä edellytystä matalaan pH miljööseen ( protoneja H+), jossa miljöössä M1 dissosioituu RNP nukleokapsidista (NC) ja vapautuu siirtymään tumaan.

Mutta jos M2-proteiinin TM jaksossa on jokin mutaatio, amantadiinin vaikutukset estyvät.

M2-proteiini muodostuu siten, että se saa posttranslationaalisia muokkauksia, fosforylaatiota ja palmitylaatiota sytoplamiseen C-päätyyn, ja N-terminaalisiin cysteiineihin 17C ja 19C muodostuu disulfidisilta. Asylaatio ja disulfidisilta ei kuitenkaan vaikuta viruksen elinkykyyn eikä jonikanava-aktiviteettiin. Sanotaan, että TM- osa on alfa-helix ja siihen liittyy ne seikat, jotka muodostavat amantadiiniresistenssin. Amantadiinin sijoittumista alueelle Val -27 ja Ser-31 on raportoitu ja siinä se aiheuttaa steerisen blokin joninkanavan sisällä .

TM osan aminohapot ovat 20-44. (MUTTA Huomaa näissä H1N1 viruksissa on Seriini -31 mutatoitunut ja siinä on useimminkin N, asparagiini-31. Siis mutaatio S 31 N. Näyttää myös Valiinin Val (V) kohdalle tulevan jotain muuta joissain viruksissa, kuten isoleusiinia (V 27 I). Löysin konventionellin amantadiinille herkän jonikanavan erään kanan lintuinfluenssaviruksesta A H5N1. Siis mallia V-27 ja S-31.

Lisäksi Histidiini -37 (H-37) on virukselle olennainen jonikanavan funktiossa. Se näyttää olevan kaikissa viruksissa sama.

LÄHDE:

av Karl Maramorosch, Frederick A. Murphy, Aaron J … – 1999 – Medical – 487 sidor
ION CHANNEL PROTEIN The M2 protein is a 97-amino acid (aa) protein encoded by a … effect of amantadine and rimantadine on influenza virus infection

http://books.google.se/books?id=lrMc3G9nIpkC&pg=PA320&lpg=PA320&dq=evolution+of+M2+protein+in+Influenzavirus&source=bl&ots=FAmo70OxvT&sig=R91wSuXL5tpDGPUVHGiBEDA0uoc&hl=sv&ei=_a4zSqCVNITNjAe48v2XCg&sa=X&oi=book_result&ct=resu