Caspase-1 ( Wikipedia tietoa). Gasdermiini D aukkoja

https://en.wikipedia.org/wiki/Caspase_1
pelkkä kaspaasi-1 näyttää riittävän  Gasdermiinin pilkkoamiseen.
intgerleukiinit  IL-1b ja IL-18  eivät ilmeisesti  vaikuta siihen  GasdermiiniD- aukon tekemiseen vaan niiden  ilmeneminen tapahtuu sen aukon avulla. Jos aukkoa ei mudoostu, ne jäävät solun sisään. erään tiedon mukaan. Siis olennaista on kaspaasi-1.n aktivoituminen gasdermiini D kanavan muodostumiseen pikkuhiljaa.  Miten hanakasti se tukee pelkkää kanavaa ilman ilman monomeerin löytämää  kohdetta, esim bakteeria tai parasiitti? Siis pelkän solustressin takia viruksen ollessa sille näkymätön.  Kanava sinänsä on  edullinen virukselle, koska sen omat kanavat ovat pieniä ja ehkä niisä lie vielä jotain joniselektiivisyytäkin. tässä  kun ei ole joniselektiivisyyttä vaan se hävittää   membraanipotentiaalin tarvitsemat jonitasapainot   nopeasti ja päästää  vettä  soluun.
Se on tosiaan huomionarvoinen  kohde tällä kertaa.  Siitä tuleva tieto on aika tuoretta, viime joulukuulta  ja muutenkin vain parilta viime vuodelta on enemmän tietoa.

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.201798321

 Huom  kuvan pyörylät ovat gasdermiiniaukkoja eikä viruksia!

Abstract

Gasdermin‐D (GSDMD), a member of the gasdermin protein family, mediates pyroptosis in human and murine cells. Cleaved by inflammatory caspases, GSDMD inserts its N‐terminal domain (GSDMD^Nterm) into cellular membranes and assembles large oligomeric complexes permeabilizing the membrane. So far, the mechanisms of GSDMD^Nterm insertion, oligomerization, and pore formation are poorly understood. Here, we apply high‐resolution (≤ 2 nm) atomic force microscopy (AFM) to describe how GSDMD^Nterm inserts and assembles in membranes. We observe GSDMD^Nterm inserting into a variety of lipid compositions, among which phosphatidylinositide (PI(4,5)P2) increases and cholesterol reduces insertion. Once inserted, GSDMD^Nterm assembles arc‐, slit‐, and ring‐shaped oligomers, each of which being able to form transmembrane pores. This assembly and pore formation process is independent on whether GSDMD has been cleaved by caspase‐1, caspase‐4, or caspase‐5. Using time‐lapse AFM, we monitor how GSDMD^Nterm assembles into arc‐shaped oligomers that can transform into larger slit‐shaped and finally into stable ring‐shaped oligomers. Our observations translate into a mechanistic model of GSDMD^Nterm transmembrane pore assembly, which is likely shared within the gasdermin protein family.'

 

Gasdermiini D:n osuus COVID-19 tulehduksissa

Kerään tähän linkkiä Gasdermiinin osuudesta:
Tässä mainitaan että  sensoriteitse esim  solustressistä aktivoitunut Gasdermiinin kehittyminen  antaisi signaalina IL-1beta ja IL 18. 
Katson onko niistä mainintaa jossain.
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2319417017302780-gr1_lrg.jpg 
Nikotiini aiheuttaa niitä:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31835256

Viroporiinista  mainitaan  että se aktivoi inflammasomin ja aiheuttaa mainitut interleukiinit ... siis aika varhain.  Viroporiinin aiheuttama  solustressi ja  kalsiumin ja muiden jonien epätasapaino tunnistuu, vaikka  virusgenomia ei havaittaisikaan ja tässä käsittääkseni  GSDMD  pääsee  vähitellen myös raekntamaan sen lisäaukon kun gasdermin D myös pilkkoutuu  . Riittääkö sen pilkkoamiseen pelkkä kaspaasi -1? Ilmeisesti riittää, mutta  varmastikin  nopeammin tapahtuu  sen muodostuminen jos on myös TLR- tietä  tapahtunutta kaspaasien muodostusta lisäksi.   Viroporiinin aukko ei voi olla kovin suuri, muta kun viroporiini on  aktivoinut inflammasomin ja saanut aikaan  gasdermiiniaukkojen muodostuksen,  Nesteaukot  10-14 nm  toimivat   ilman jonisensitiivisyyttä ja  vettä tulvii soluun  ja solu paisuu, samalla solusta virtaa  tekijöitä ulos. Ilmeiseti virus  kaapaa tämän solun  puolustusfunktion  stressireaktiovälitteisesti.  Tuo iso kanava on tarkoitettu  isompien mikrobien esim EHEC  ym , bakteereiden ja parasiittien pois saamiseksi solusta ja  tappamiseksi  niin solun sisällä kuin solun ulkopuolella. Sen takia  GasderminD  omaa  pätevän pääsyn kaikkiin solukalvoihin, sen kohdemolekyylit ovat fosfoinositolilipidit , fosfatidyyliseriini ( plasmamembraanin sisäkalvossa, , fosfatidyylietanolamini kalvon sisä-keskiosissa,  fosfotidihappo (sytoplasmassa) ja jopa kardiolipiini, jota on vain mitokondrian sisäkalvoissa.  Lisäksi  se tekee interaktion niihin  fosfatidyyliinositolimuotoihin joita  tuman sisäpuolella ensisijaisesti  valitaan ( muotoja joissa  on  4 tai 5 aseman fosfaatti).   Gasdermin D  molekyylin N-terminaaliset osat  puhkaisevat reikiä  soluun  solutilojen  sisäpuolelta  noudattaen  lipidikerrosten lipidien hierarkiaa.   Aluksi varmaan vain pieni reikä, josta vesi pääsee soluun, kaliumit ulos, kalsiumia sisään ja niin  turvottamaan solun pyöreäksi mikä jo mekaanisesti levittää kanavaa.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32156572

Int J Biochem Cell Biol. 2020 Mar 7;122:105738. doi: 10.1016/j.biocel.2020.105738. [Epub ahead of print]

Viroporins and inflammasomes: A key to understand virus-induced inflammation.

Farag NS¹, Breitinger U², Breitinger HG², El Azizi MA³.

Abstract

Viroporins are virus encoded proteins that alter membrane permeability and can trigger subsequent cellular signals. Oligomerization of viroporin subunits results in formation of a hydrophilic pore which facilitates ion transport across host cell membranes. These viral channel proteins may be involved in different stages of the virus infection cycle.

Inflammasomes are large multimolecular complexes best recognized for their ability to control activation of caspase-1, which in turn regulates the maturation of interleukin-1 β (IL-1β) and interleukin 18 (IL-18). IL-1β was originally identified as a pro-inflammatory cytokine able to induce both local and systemic inflammation and a febrile reaction in response to infection or injury. Excessive production of IL-1β is associated with autoimmune and inflammatory diseases.

Microbial derivatives, bacterial pore-forming toxins, extracellular ATP and other pathogen-associated molecular patterns trigger activation of NLRP3 inflammasomes.

Recent studies have reported that viroporin activity is capable of inducing inflammasome activity and production of IL-1β, where NLRP3 is shown to be regulated by fluxes of K⁺, H⁺ and Ca²⁺ in addition to reactive oxygen species, autophagy and endoplasmic reticulum stress. The aim of this review is to present an overview of the key findings on viroporin activity with special emphasis on their role in virus immunity and as possible activators of inflammasomes.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.

KEYWORDS:

Inflammasomes; Inflammation; NLRP3; Viroporins; Virus-immunity

PMID:

32156572

DOI:

10.1016/j.biocel.2020.105738