Ebola entry via hand-to-eye contact or via inhalation of particles TIM-1 a cellular receptor for EBOV

Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 17;108(20):8426-31. doi: 10.1073/pnas.1019030108. Epub 2011 May 2.

T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 (TIM-1) is a receptor for Zaire Ebolavirus and Lake Victoria Marburgvirus.

Kondratowicz AS¹, Lennemann NJ, Sinn PL, Davey RA, Hunt CL, Moller-Tank S, Meyerholz DK, Rennert P, Mullins RF, Brindley M, Sandersfeld LM, Quinn K, Weller M, McCray PB Jr, Chiorini J, Maury W.

Author information

Abstract

The glycoproteins (GP) of enveloped viruses facilitate entry into the host cell by interacting with specific cellular receptors. Despite extensive study, a cellular receptor for the deadly filoviruses Ebolavirus and Marburgvirus has yet to be identified and characterized.

 Here, we show that T-cell Ig and mucin domain 1 (TIM-1) binds to the receptor binding domain of the Zaire Ebola virus (EBOV) glycoprotein, and ectopic TIM-1 expression in poorly permissive cells enhances EBOV infection by 10- to 30-fold.

 Conversely, reduction of cell-surface expression of TIM-1 by RNAi
decreased infection of highly permissive Vero cells.

TIM-1 expression within the human body is broader than previously appreciated, with expression on mucosal epithelia from the trachea, cornea, and conjunctiva--tissues believed to be important during in vivo transmission of filoviruses.

 Recognition that TIM-1 serves as a receptor for filoviruses on these mucosal epithelial surfaces provides a mechanistic understanding of routes of entry into the human body via inhalation of aerosol particles or hand-to-eye contact.

ARD5, a monoclonal antibody against the IgV domain of TIM-1, blocked EBOV binding and infection, suggesting that antibodies or small molecules directed against this cellular receptor may provide effective filovirus antivirals.

PMID:

21536871

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID:

PMC3100998

Free PMC Article

Even lipids of Ebolavirion (PtdSer) causing TIM-1-dependent virus uptake by apoptotic mimicry -- independent of GP

J Virol. 2013 Aug;87(15):8327-41. doi: 10.1128/JVI.01025-13. Epub 2013 May 22.

Role of the phosphatidylserine receptor TIM-1 in enveloped-virus entry.

Moller-Tank S¹, Kondratowicz AS, Davey RA, Rennert PD, Maury W.

Author information

Abstract

The cell surface receptor T cell immunoglobulin mucin domain 1 (TIM-1) dramatically enhances filovirus infection of epithelial cells.
 Here, we showed that key phosphatidylserine (PtdSer) binding residues of the TIM-1 IgV domain are critical for Ebola virus (EBOV) entry through direct interaction with PtdSer on the viral envelope.
 PtdSer liposomes but not phosphatidylcholine liposomes competed with TIM-1 for EBOV pseudovirion binding and transduction. Further, annexin V (AnxV) substituted for the TIM-1 IgV domain, supporting a PtdSer-dependent mechanism.
 Our findings suggest that TIM-1-dependent uptake of EBOV occurs by apoptotic mimicry.

Additionally, TIM-1 enhanced infection of a wide range of enveloped viruses, including alphaviruses and a baculovirus. As further evidence of the critical role of enveloped-virion-associated PtdSer in TIM-1-mediated uptake, TIM-1 enhanced internalization of pseudovirions and virus-like proteins (VLPs) lacking a glycoprotein, providing evidence that TIM-1 and PtdSer-binding receptors can mediate virus uptake independent of a glycoprotein.

These results provide evidence for a broad role of TIM-1 as a PtdSer-binding receptor that mediates enveloped-virus uptake. Utilization of PtdSer-binding receptors may explain the wide tropism of many of these viruses and provide new avenues for controlling their virulence.

LINK:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3315215/figure/viruses-04-00258-f002/

Ebola entry. TIM- välittteinen. (PtdSer)-mediated virus entry-enhancing receptors (PVEERs).

 (PVEER) :  http://jvi.asm.org/content/87/15/8327/F8.large.jpg

LÄHDE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24696470
Tämä artikkeli kertoo  lisää  ebolaviruksen käyttämistä   viruksen sisäänpääsyä edistävistä fosfatidyyliseriiniväliteisistä  reseptoreista (PVEER )
PVEER = Phosphatidylserine-mediated Virus Entry- Enhancing Receptor
EBOV =  Ebola Virus
TIM-1  = T- Cell Immunoglobulin and Mucin Domain -1
PtdSer, PS = Phosphatidylserine, fosfatidyyliseriini  ( anioninen fosfolipidi)
NPC1,  GP1-NPC1 complex 

LÄHDE:

J Virol. 2014 Jun 15;88(12):6702-13. doi: 10.1128/JVI.00300-14. Epub 2014 Apr 2. Characterizing Functional Domains for TIM-Mediated Enveloped Virus Entry. Moller-Tank S¹, Albritton LM², Rennert PD³, Maury W⁴.

Abstract (Tiivistelmä)

 T- solussa esiintyvä immunoglobuliini ja musiinidomaani 1 (TIM-1) sekä muita TIM- perheen jäseniä on  aivan viime aikoina  alettu tunnistaa fosfatidyyliseriinivälitteisiä  virussisäänpääsyjä lisäävinä reseptoreina (PVEER)  Nämä proteiinit kiihdyttävät niin ebolaviruksen kuin toistenkin virusten  sisäänpääsyä isäntäsoluihin , koska ne sitoutuvat virusvaipalla esiintyvään  fosfolipidilajiin  ( PtdSer , fosfatidyyliseriini) ja sen seurauksena   ne edistävät  viruksen internalisaatiota, menemistä solun sisään.
 TIM-1 välitteiselle viruksen sitoutumiselle ja internalisaatiolle on välttämätöntä myös IgV domaani ( immunoglobuliinin kaltainen variabeli domaani)
 Kuitenkaan TIM-3, jonka IgV domaani pystyy kyllä  sitomaan fosfatidyyliseriiniä, ei kuitenkaan tehokkaasti lisää viruksen pääsyä  soluun ja täten voidaan päätellä, että TIM- proteiineissä on muitkin  domaaneja, jotka ovat funktionaalisesti tärkeitä. vielä jotain, mikä olisi toiminnallisesti tärkeää.
 Tässä otsikon tutkimuksessa tiedemiehet selvittävät  ne domaanit, jotka  toimivat  vaipallisen viruksen sisäänpääsyn lisäämisen tehostajana  ja  määrittelevät  funktionaaliselle PVEE- reseptorille välttämättömiä piirteitä.
 Tutkijat käyttävät lukuisia chimeerisiä ja deleetiomutantteja ja havaitsevat, että funktionaalisen fosfatidyyliseriiniä sitovan domaanin lisäksi nämä PVEE- reseptorit vaativat eräänlaisen riittävän pitkän tukivarsidomaanin, jossa on sekvenssejä edistämässä struktuurin laajenemista. 

Using a variety of chimeras and deletion mutants, we found that in addition to a functional PtdSer-binding domain PVEERs require a stalk domain of sufficient length, containing sequences that promote an extended structure. 

 Ei TIM- 1 proteiinin sytoplasminen eikä transmembraaninenkaan domaani ole välttämätön viruksen sisäänmenon  tehostamisessa  edellyttäen että virus on vielä plasmamebraaniin kiinnittyneenä.

 Pohjautuen  näihin  määritettyihin  piirteisiin tutkijat kehittelivät  sellaisen mallin, mistä puuttui TIM- sekvenssit ja kokosivat siihen  seuraavia osia:  anneksiiniV, alfa -dystroglykaanin  musiinin kaltainen domaani ja GPI-ankkuri, jotka toimivat kuten PVEE reseptori lisäten sellaisten virionien kulkeutumista soluun jotka kantoivat     Ebola, Chikungunya, Ross River tai Sindbis virusten glykoproteiineja (GP).  Näitten pääpiirteitten identifioiminen  viruksen fosfatidyyliseriinivälitteisen sisäänpääsyn tehostamisessa   tarjoaa perustaa tuntemattomien PVEE reseptoreitten  tehokkaaseen  tunnistamiseen. .

Based on these defined characteristics, we generated a mimic lacking TIM sequences and composed of annexin V, the mucin-like domain of α-dystroglycan, and a glycophosphatidylinositol anchor that functioned as a PVEER to enhance transduction of virions displaying Ebola, Chikungunya, Ross River, or Sindbis virus glycoproteins.

 This identification of the key features necessary for PtdSer-mediated enhancement of virus entry provides a basis for more effective recognition of unknown PVEERs.

Päivitys 15.11. 2014

Ebolaviruksen sisäänpääsyvaihe ( entry) ja fosfatidylseriinin merkitys, Gas6/Ax1 signaalitie.. (PtdSer)-mediated virus entry-enhancing receptors (PVEERs).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24478428
(Tiedämme seuraavia asioita: solujen vanhuuden merkki on flip- flop- scramblase systeemissä  solun ulkopintaan sisäpinnan läheltä kohoava fosfatidylseriini (PtdSer, PS).
 Tämän tunnistaa mm Gas6  (Growth Arrest Specific geneproduct 6) ja  vaikuttaa kehon tavallisen  solun joutumista vaakaan punnittavaksi mahdollisen apoptoosin valiutumiseksi. Kyse on preapoptoottisesta muutoksesta, solun vanhenemisesta., mutta  kumma kyllä  muutama virus käyttää fosfatidylseriiniänsä   keinona  saada sillanpääasema   isäntäkehoon  mm.  sen apoptoosijärjestelmän soluihin. Virus houkuttelee itsensä  kohdesoluun kuin susi lampaan vaateissa. Fosfatidyyliseriini on fysiologisen apoptoosin signaali. . 

LÄHDE:

J Virol. 2014 Apr;88(8):4275-90. doi: 10.1128/JVI.03287-13. Epub 2014 Jan 29.Role of phosphatidylserine receptors in enveloped virus infection. Morizono K¹, Chen IS.

Abstract (Tiivistelmä)

 Isäntäkehosta  mm.  plasman  liukoinen  peptidi Gas6  havaitsee viruksen fosfatidylseriinin (PS)  ja tässä on jo yksi silta isäntäkehoon ( Ax1 tekijään) ( Gas6/Ax1 signaalitie) , mikä tekee mahdolliseksi viruksen suunnistuksen isäntäkehon fagosyyttisoluihin.  Fagosyytti  tulkitsee saaneensa kontaktin "kuolleeseen soluun, joka pitäisi poistaa kehosta".  Tämä valhesignaali viruksen taholta  edistää  dengue,. West Nile ja Ebola viruksen soluun pääsyä. Moniin virusperheisiin on yleistynyt tämä molekulaarinen  sisäänpääsymekanismi, .missä virus tarjoaa fosfatidylseriiniään  reseptoriin..

 Ei vain Ax1/Gas6  toimi fosfatidylseriinin reseptorina,  vaan niitä on muitakin sen tunnistajia. -  mutta laajemmin  ei ole vielä arvioitu, miiten suuri  merkitys viruksen sitoutumiselle ja sisäänpääsylle  näillä  olisi. Tämän artikkelin tutkimuksessa tiedemiesryhmä  selvittää useimmat fosfatidylseriinin (PtdSer, PS)  tunnistavat molekyylit kuten

 MFG-E8, TIM-1, -3, ja -4, CD300a, BAI1 sekä  stabiliini-1 ja -2 kuvaten  niiden kykyä  kiihdyttää viruksen kiinnittymistä ja infektoimista.

Pseudotyypattuja  lentivirusfaktoreita käyttämällä  havaittiin että  liukoinen fosfatidyyliseriiniä sitova proteiini  MFG-E8 kiihdyttää transduktiota.   Solupintareseptorit TIM-1 ja -4 myös lisäävät viruksen sitoutumista ja transduktiota. Näitten  molekyylien  tehostusaste vaihtelee riippuen  pseudotyypatun  virusvaippaproteiinin tyypistä

 Mutatoitunut MFG-E8, joka sitoutuu viruksen vaipan  fosfatidylseriiniin  muodostamatta siltaa soluihin, (yllättävää kyllä ei sitoudu kuitenkaan    anneksiini V molekyyleihin, jota käytetään blokeeraamaan kuolleitten solujen  fagosytoosia   fosfatidyyliseriineitä kätkemällä),  tehokkaasti blokeeraa  näitä fosfatidyyliseriinista riippuvia viruksen sisäänpääsymekanismeja. 

 Tuloksista saa oivallusta viruksen  kalvon fosfatidylseriinin  roolista virusinfektiossa.

Mutated MFG-E8, which binds viral envelope phosphatidylserine without bridging virus to cells, but, surprisingly, not annexin V, which has been used to block phagocytosis of dead cells by concealing phosphatidylserine, efficiently blocks these phosphatidylserine-dependent viral entry mechanisms. These results provide insight into understanding the role of viral envelope phosphatidylserine in viral infection.

Asian merkitys

Virusvaipan fosfatidylseriinin (PS)  on aiemmin osoitettu olevan tärkeä  useiden vaipallisten virusten replikaatiossa, mutta tämän mekanismin yksityiskohdat eivät ole  olleet selvillä.   Otsikon työryhmä ensimmäisenä raportoi  kaksifunktioisen seerumiproteiinin Gas6 muodostavan siltaa virusvaipan fosfatidyyliseriinin ja solupintareseptorin Ax1 kesken.
Äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että monet vaipalliset virukset ( kuten vaccinia, dengue, West Nile ja Ebola) hyödyntävät Ax1/Gas6  signaalitietä  kiihdyttääkseen sisäänpääsyään, mikä  viittaisi siihen, että fosfatidyyliseriinivälitteinen viruksen sisäänpääsymekanismi on monellakin vaipallisella viruksella käytössä

 Ax1/Gas6 molekyylitien lisäksi on monta tunnettua fosfatidyyliseriinin  molekulaarista tunnistajaa olemassa , vaikka näiden  moleyylien vaikutuksia viruksen sitoutumiseen ja sisäänpääsyyn ei ole laajemmin arvioitu  eikä vertailtu.  Tässä tutkimuksessa on käsitelty useimmat ihmisen  molekyylit, jotka pystyvät tunnistamaan fosfatidyyliseriinin (PS) ja katsottiin niiden kyvyt kiihdyttää virusinfektiota.  Saadut oivallukset  vaipan fosfatidyyliseriinin roolista (rooleista)  virusinfektiossa voivat olla sovellutettavissa uusien antivirus reagenssien kehittelyyn, jossa  periaatteena on viruksen  fosfatidyyliseriinivälitteisen sisäänpääsyn blokeeraaminen.

(Oma kommentti Gas6 tekijästä 4.9. 2014.: Minulla ei ole tietoa missä vaiheessa Gas6 sai gammakarboksyloidun Gla-ryhmänsä  kaikkien  VKDP peptidien joukossa ja  minkä asteisesti se normaalisti on gammakarboksyloituneena ja miten sen käy esim Marevan hoidon aikana kun  muut VKDP:t jäävät PIVKA peptideiksi). Eräs tieto on että plasmassa sitä on 20 kertaa enemmän kiertämässä kuin mitä trombosyytteihin on sitä  varastoituneena.  Tämä myös viittaa siiheen että Gas6 peptidin suhteen myös trombosyytti tarvitsee  epäsuorasti jossain määrin K-vitamiinia normaaliuteensa ja kykyynsä makroaggrekaattien  luomiseen. Siis Ebola ikään kuin sieppaa Gas6 signaalitien ja  suuntaa itsensä sen antaman sillan  avulla  fagosyyteihin ja soluihin jotka toimivat  PS-tunnistajana ja kuolleitten solujen poistajana

Lisätietoa näistä reseptoreista : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24696470
 T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 (TIM-1) and other TIM family members are recently identified phosphatidylserine (PtdSer)-mediated virus entry-enhancing receptors (PVEERs).

Päivitys 15.11.2014