Leta i den här bloggen

onsdag 23 februari 2022

Kertauskuva sars-2 proteiinien interaktioproteiineista ihmisessä

 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9.pdf?origin=ppub

Sars-2 ORF8 tekee interaktion PVR-proteiiniin ( poliovirusreseptoriin)

 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PVR&keywords=PVR

 Sars-2 viruksen todettujen  interaktioproteiinien joukossa aivan  320 proteiinin listan alkupäässä on PVR. Tarkistan tänään siitä saatavat tiedot, koska  on niin paljon neurologisia oireita  Covid-19 taudin poteneilla, eikäkuitenkaan varsinaista viruksen kertymää neuroneissa ole osoitettu, vain plexus chorioideuksesta sanotaan siinä olevan runsaasti ACE2-reseptoria. Enkefalopatiset oireet ja todetut  konfuusiot  voivat tulla  kyllä  sitäkin tietä.

Mahdollisesti jokin nonstruktuuriproteiini kuten  ORF8 vaikutuksineen   voisi  selittää osan asioita. Katsotaan, mitä tietoa on.

 

Aliases for PVR Gene

  • GeneCards Symbol: PVR 2
  • PVR Cell Adhesion Molecule 2 3 5
  • Poliovirus Receptor 2 3 4
  • Necl-5 2 3 5
  • CD155 2 3 5
  • NECL5 2 3 5
  • HVED 2 3 5
  • PVS 3 4 5
  • Nectin-Like Protein 5 3 4
  • Tage4 2 5
  • Nectin-Like 5 2
  • CD155 Antigen 4
  • NECL-5 4
  • TAGE4 3

Entrez Gene Summary for PVR Gene

  • The protein encoded by this gene is a transmembrane glycoprotein belonging to the immunoglobulin superfamily. The external domain mediates cell attachment to the extracellular matrix molecule vitronectin, while its intracellular domain interacts with the dynein light chain Tctex-1/DYNLT1. The gene is specific to the primate lineage, and serves as a cellular receptor for poliovirus in the first step of poliovirus replication. Multiple transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Oct 2008]

GeneCards Summary for PVR Gene

PVR (PVR Cell Adhesion Molecule) is a Protein Coding gene. Diseases associated with PVR include Poliomyelitis and Paralytic Poliomyelitis. Among its related pathways are Cell junction organization and Class I MHC mediated antigen processing and presentation. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include signaling receptor activity and virus receptor activity. An important paralog of this gene is NECTIN2.

UniProtKB/Swiss-Prot Summary for PVR Gene

  • Mediates NK cell adhesion and triggers NK cell effector functions. Binds two different NK cell receptors: CD96 and CD226. These interactions accumulates at the cell-cell contact site, leading to the formation of a mature immunological synapse between NK cell and target cell. This may trigger adhesion and secretion of lytic granules and IFN-gamma and activate cytotoxicity of activated NK cells. May also promote NK cell-target cell modular exchange, and PVR transfer to the NK cell. This transfer is more important in some tumor cells expressing a lot of PVR, and may trigger fratricide NK cell activation, providing tumors with a mechanism of immunoevasion. Plays a role in mediating tumor cell invasion and migration.
  • (Microbial infection) Acts as a receptor for poliovirus. May play a role in axonal transport of poliovirus, by targeting virion-PVR-containing endocytic vesicles to the microtubular network through interaction with DYNLT1. This interaction would drive the virus-containing vesicle to the axonal retrograde transport.
  • (Microbial infection) Acts as a receptor for Pseudorabies virus.
  • (Microbial infection) Is prevented to reach cell surface upon infection by Human cytomegalovirus /HHV-5, presumably to escape immune recognition of infected cell by NK cells. 

    UniProtKB/Swiss-Prot Induction:
    Transcriptionally regulated by SHH.
    UniProtKB/Swiss-Prot BiophysicochemicalProperties:
    Kinetic parameters: KM=72 nM for VTN;
    GENATLAS Biochemistry:
    poliovirus sensitivity,receptor
     

 

 

 


 


måndag 21 februari 2022

BA.1 muutkin alalinjat kuin BA.1.1 tulleet tietuisiin


BA.1 United Kingdom 42.0%, United States of America 27.0%, Germany 4.0%, Denmark 4.0%, Canada 3.0% 2021-09-12 118 724245 Alias of B.1.1.529.1, from pango-designation issue #361 Omicron
BA.1.1 United States of America 44.0%, United Kingdom 26.0%, Germany 6.0%, Canada 3.0%, France 3.0% 2021-09-18 417 467210 Alias of B.1.1.529.1.1, from pango-designation issue #360
BA.1.2

61 0 Alias of B.1.1.529.1.2, Mayotte and Reunion lineage
BA.1.3

198 0 Alias of B.1.1.529.1.3, Canada lineage
BA.1.4

183 0 Alias of B.1.1.529.1.4, France lineage
BA.1.5

191 0 Alias of B.1.1.529.1.5, UK lineage
BA.1.6

253 0 Alias of B.1.1.529.1.6, Canada and Sint Maarten lineage
BA.1.7

473 0 Alias of B.1.1.529.1.7, UK lineage
BA.1.8

356 0 Alias of B.1.1.529.1.8, European lineage
BA.1.9

309 0 Alias of B.1.1.529.1.9, Brazil lineage
BA.1.10

1252 0 Alias of B.1.1.529.1.10, UK lineage
BA.1.11

310 0 Alias of B.1.1.529.1.11, Slovenia lineage
BA.1.12

1862 0 Alias of B.1.1.529.1.12, UK lineage
BA.1.13

1522 0 Alias of B.1.1.529.1.13, European lineage
BA.1.13.1

1536 0 Alias of B.1.1.529.1.13.1, Indonesia lineage
BA.1.14

4541 0 Alias of B.1.1.529.1.14, lineage in Brazil and other countries
BA.1.15

35942 0 Alias of B.1.1.529.1.15, lineage in USA and other countries
BA.1.15.1

20043 0 Alias of B.1.1.529.1.15.1, UK lineage

 

tisdag 15 februari 2022

LASSA kuume on verenvuotokuumetta aiheuttava virustauti ja nyt on purkaus Nigeriassa

 WHO 15.2.2022

Lassa Fever - Nigeria

14 February 2022

In Nigeria, from 3 to 30 January 2022, 211 laboratory confirmed Lassa fever cases including 40 deaths (case fatality ratio: 19%) have been cumulatively reported in 14 of the 36 Nigerian states and the Federal Capital Territory across the country (Figure 1). Three states account for 82% of confirmed cases: Ondo (63), Edo (57) and Bauchi (53). The other states affected are Benue (11), Ebonyi (5), Oyo (5), Taraba (5), Kogi (4), Enugu (2), Kaduna (2), Cross River (1), Delta (1), Katsina (1) and Plateau (1) (Figure 2).

Of the 211 laboratory confirmed cases, five cases have been reported among health workers in two states, Edo (3) and Benue (2).

Figure 1. Weekly number of reported confirmed Lassa Fever cases and deaths in Nigeria during the epidemiological weeks one (commencing 2 January) through four (commencing 23 January) in 2022. 

In contrast, noticeably less Lassa fever cases with less geographical spread were reported for the same period (epidemiological weeks 1- 4) in 2021 (54 confirmed cases, including 12 deaths, from 8 States).

Lassa fever is endemic in Nigeria and the annual peak of Lassa fever cases is typically observed during the dry season (December–April). Thus, the number of infections is expected to rise further until the end of the dry season.

While endemic in Nigeria, cases are much higher than the previous epidemic seasons. This could be attributed to reduced response capacity in surveillance and laboratory testing. It is necessary to continue to monitor the annual peaks of Lassa fever in order to contextualize incidence and inform the effective management of Lassa fever. 

Figure 2. Confirmed cases of Lassa fever by States reported in Nigeria from 3 – 30 January 2022

Kommentti 15.2.2022:

 Lassakuume on  eräs viruksen aiheuttamista verenvuotokuumeista. Se on jyrsijävälitteinen ja endeeminen tauti,  tulee kuivan kauden aikana  Nigeriassa esiin ( joulu-huhutikuun  aikana)..Lassavirus kuuluu arenaviruksiin.

Verenvuotokuumetta  aiheuttavien virusten luettelo WHO-lähteessä: .

 Viral Hemorrhagic Fevers (VHFs)

VHFs caused by Arenaviruses

.


Omicron varianttien muutoksien ja linjojen seurannasta; helmikuu 2022

 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.27646

 ETTER TO THE EDITOR

Free Access

SARS-CoV-2 Omicron variant is spreading in different parts of the world in three different trends

First published: 02 February 2022

The COVID-19 cases in India were 9195 new cases/day on December 28, 2021, after which the number of new cases/day skyrocketed everyday, and on January 13, 2022 it became 264 202 new cases/day (https://outbreakindia.com/india-dashboard; accessed January 14, 2022). From December 2, 2021 to January 13, 2022, 5524 Omicron cases were reported in India (https://outbreakindia.com/india-dashboard; accessed January 14, 2022). Having come out a bit from the impact of the delta variant, we hope it will help India and other countries to make some predictions on the impact of the Omicron spreading trend. Accordingly, the present study clarifies that the Omicron variant is spreading in different parts of the world in three distinct trends.

So far, apart from the original SARS-CoV-2, five (Alpha, Beta, Gamma, Delta, and Omicron) variants of concern viruses have evolved by mutations (tracking SARS-CoV-2 variants; https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/; accessed January 14, 2022). Of these, only the original SARS-CoV-2, Delta, and Omicron spread and caused major outbreaks worldwide (Figures 1A,B and S1A–C) (tracking SARS-CoV-2 variants; https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/; accessed January 14, 2022). The Alpha variant was unable to exert much of its dominance in Africa and South America (Figure S1A). It is noteworthy that the Beta variant in Africa and the Gamma variant in South America gained their dominance during the period when the Alpha variant spread throughout Europe (Figure S1B,C). In phylogenetic analysis, the Gamma variant is grouped with the Alpha variant, but the Beta variant is significantly different from the Alpha and Gamma variants (Figure 1C) (https://www.gisaid.org/phylodynamics/global/nextstrain/; accessed January 14, 2022). Finally, it appears that the Omicron variant is derived from the group of Alpha and Gamma variants (Figure 1C).

Details are in the caption following the image
Omicron variant spreading trend. (A) Relative Delta variant frequency per region globally (exponentially smoothed alpha = 0.3) (https://www.gisaid.org/hcov19-variants/). (B) Relative Omicron variant frequency per region in the world (exponentially smoothed alpha = 0.3) (https://www.gisaid.org/hcov19-variants/). (C) The phylogenetic tree displays the phylogenetic relationship of different variants (https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global). (D) Frequency of Delta and Omicron variants in South Africa (https://covariants.org/per-country). (E) Frequency of Delta and Omicron variants in USA (https://covariants.org/per-country).

The Omicron variant, discovered in Botswana in November last year, spread rapidly to 149 countries by January 6, 2022.1 This highlights how fast this variant is spreading. Within these 2 months, the Omicron variant began to spread in South Africa, reaching its peak and then coming under control (Figure 1D) (https://covariants.org/per-country; January 10, 2022 accessed January 13, 2022). It is to be hoped that this trend will be reflected in other countries as well. It is noteworthy that the Alpha and Gamma variants were not widely distributed in South Africa and that the Omicron variant began to spread only after the Delta variant came under control (Figures 1D and S1D) (https://covariants.org/per-country. January 10, 2022; accessed January 13, 2022). So it can be assumed that the Omicron variant spread rapidly without prior nearly related antibody restriction and ended spontaneously. But the Omicron variant started to spread in Europe and North America before the delta variant came under control (Figure 1E) (https://covariants.org/per-country. January 10, 2022; accessed January 13, 2022). The Omicron variant has dominated America since its inception. In America, the Delta variant decreased from 97 431 cases (from November 15 to 29, 2021), to 2285 (from December 27, 2021 to January 10, 2022) (Figure 1E) (https://covariants.org/per-country. January 10, 2022 accessed January 13, 2022). Meanwhile, from December 27, 2021 to January 10, 2022, the Omicron variant has risen to 18 101 cases in America (Figure 1E) (https://covariants.org/per-country. January 10, 2022; accessed January 13, 2022). A recent study suggests that an antibody developed with Omicron infection may neutralize the Delta variant, making it less likely for anyone recovering from Omicron to become infected with Delta.2 Thus, it can be speculated that Omicron has spread rapidly in the United States and brought the impact of Delta under control.

On the other hand, Omicron's dominance in Europe, which spread like wildfire from November 29, 2021 to January 3, 2022, began to decline slightly from January 4, 2022 to January 10, 2022 (Figure 1B). During the same period (January 4, 2022 to January 10, 2022), the dominance of the Delta variant in Europe began to increase slightly (Figure 1A). It is a mystery why Omicron has not been able to maintain its dominance in Europe alone. The H655Y, N679K, P681H mutations in Omicron's spike protein are believed to increase the cleavage of the spike protein and contribute to Omicron's high-speed transmission (Science Brief: Omicron (B.1.1.529) Variant, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/scientific-brief-omicron-variant.html. accessed January 14, 2022.). Beta and Gamma variants do not contain the P681H mutation, so it is safe to say that these variants became restrictive in Africa and South America, respectively. But it is noteworthy that this P681H mutation is present in the Alpha variant that has spread throughout Europe. The H655Y mutation appeared 4002 times in different lineages worldwide as of January 17, 2022 of which 2577 (64.39%) occurred only in Europe (Data S1) (http://cov-glue.cvr.gla.ac.uk/#/project/replacement/S:H:655:Y. accessed January 14, 2022). The N679K mutation appeared 1349 times in different lineages worldwide as of January 17, 2022 of which 684 (50.7%) appeared only in Europe (Data S2) (http://cov-glue.cvr.gla.ac.uk/#/project/replacement/S:N:679:K; accessed January 14, 2022). All of this information is derived from the sequences submitted to GISAID, but the percent case sequence is lower in Europe (Data S3) (https://www.gisaid.org/submission-tracker-global/. accessed January 14, 2022). This H655Y, N679K, P681H mutation may be more prevalent in non-sequenced cases in Europe, and the European population may have antibodies to it, thus speculating that Omicron may not be able to dominate in Europe.

The Omicron variant has begun to spread in India after the Delta variant came under control and has been pushed to the point where it can withstand the third wave of COVID-19. Alpha and Gamma variants associated with the Omicron variant are not as widespread in India (Figure S1E) as in South Africa. Therefore, like South Africa, we can expect the Omicron variant to spread quickly in India and end soon. However, in South Africa, the Omicron variant was found to cause mild disease.3 It is noteworthy that the Delta variant and 30 lineages were first detected in India and named as Indian lineages (https://cov-lineages.org/lineage_list.html; accessed January 13, 2022). Therefore, the Omicron variant is likely to mutate and become a severe disease-causing variant. We believe, it is mandatory for every country to adopt strict COVID-19 protocol and sequence monitoring to be safe from the effects of the Omicron variant.

lördag 12 februari 2022

Lehdistöstä on haastateltu suomalaisasiantunijoita pandemiatilanteen ja restriktioiden vähentämisen suhteen

 Asiantuntijahaastattelun löytää lähteestä https://www.yle.fi/uutiset/3-12313665  Haastattelijat ja kysymysten esittäjät ovat Tulikukka De Fresnes ja Jyrki Hara.

Koronarajoitukset kaatuvat nyt vauhdilla – Selvitimme, joko virologit julistavat koko pandemian selätetyksi

Kysyimme neljältä asiantuntijalta, onko koronapandemian pahin jo takana. Varovainen vastaus kuuluu: kyllä. Näin he perustelevat arvioitaan.

 1. Voiko sanoa, että tämä pandemia on ohitettu

2. Onko epidemian vaarallinen vaihe Suomessa jo takana?

3. Voiko uusi koronavariantti aloittaa kaiken uudestaan?

4. Milloin tauti loivenee tavanomaiseksi flunssaksi?

5. Tulisiko koronaa pitää edelleen yleisvaarallisena tautina?

Professori Pauliina Ilmonen toteaa, että juuri tällä hetkellä ei näytä siltä, ettei koronatauti olisi enää yleisvaarallinen, mutta tulevaisuudesta emme voi sittenkään olla varmoja.

onsdag 9 februari 2022

Ruotsin Lääkärilehdessä on kaavakuva eräiden VOC-varianttien S1-geenin mutaatioitten järjestyksestä

Kuva  Sars-2 omikronin  spike S1 rakenteen mutaatioista:

 LÄHDE:  Läkartidningen #6-7 2027

Sivulla 172-174

Artikkelin nimi:  HUR HAR OMIKRON UPPSTÅTT OCH VARFÖR SPRIDER DEN SIG SÅ SNABBT? https://lakartidningen.se/wp-content/uploads/2022/01/21242.pdf

Katso linkistä kaavakuva  pandemian ajan  sars-2 viruksista:

Kuvassa  annetaan seuraavien varianttien  Spike -proteiinin,  S1 geenin organisaatio ja   olennaiset substituutiot     tärkeissä Sars-2  varianteissa

Ylimpänä on OMIKRON alalinja  B.1.1.529.1 Tätä kutsutaan   BA.1  alalinjaksi ja se edustaa omikronia. Sillä on miltei samankaltainen yksi alalinja BA:1.1 valmiiksi  määriteltynä. (Näistä olennaisesti poikkeaa BA.2, jota ei ilmene niin runsaasti kuin BA:1 ja BA.1.1 viruksia. Sen  kuva ei ole tässä, se on hieman eri linjaa jostain  juurivaiheestaan)  .

Toisella rivillä on  ALFA-variantti, B.1.1.7. ( Sen runsaat  alalinjat merkitään Q kirjaimella, mutta tässä on varsinainen alfa itse).

Kolmannella rivillä on BETA-variantti, B.1.351 . Silläkin on  joitain  numeroituja alalinjoja, mutta tämä on päälinja itse..  

Neljännellä rivillä on GAMMA-variantti, B.1.1.28.1. Tätä kutsuutaan  P.1 - nimellä PANGO-luettelossa.  ja sillä on  myös alalinjoja,mutta tässä on P.1 itse, eli GAMMA . 

Alimmalla rivillä on  DELTA-variantti, B.1.617.2. Tällä  variantilla on hyvin  runsaasti  määriteltyjä alalinjoja ja PANGO-koodinimi  niille  alkaa kirjaimilla  AY , joista  muutama  on jopa  tehokkaampi kasvunopeuksiltaan kuin  itse  DELTA. poikkeavan  runsaasta,  alkuperäisen  viruksen, Wuhan-rakenteen, manipuloimisesta  uusin  mutaatioin. Osa muutoksista  on jo  esiintynyt  muissakin  ihmisille  vaarallisissa sars-2  varianteissa siellä täällä.  Muutamien uusien varianttien käytännön merkityksestä ei vielä ole  palkjonkaan valaisevaa  kliinistä lisätietoa olemassa, paitsi  mitä tilastollisesti voidaan päätellä proteiinien yleisistä  ominaisuuksista tietokoneenkin avulla. 

 Nyt  omikronilla on vielä  jonkinlaista  akilleen kantapään aikaa, joten ihmiskunta voi ainakin kohentaa omaa luonnollista vastustuskykyään, jatkaa  olevasita rokotuskaavaa uskollsiesti, sillä  deltat  väijyvät taustalla,  mitään uutta lisärokotetta ei  äkkiä kyhäydy. Nyt on ehkä  omikronin  patogeenisen tehon  heikkouden jakso ja siinä voidaan  vahvistaa  yleista valmiutta ja yleiskuntoa   Ehkä on  järkevintä  juuti se mitä nyt tehdään: helpotetaan ihmisten psyykistä stressiä,mikä jo sinänsä  nostaa vastustuskykyä ja yleiskuntoa -samalla kun korostetaan yleishygieniaa ja  vähän  sitä talonpoikaijärkeäkin pandemian päivien vielä jatkuessa  näillä heikoilla jäillä. ja samalla  koetetaan (jo WHO  etunenässä ) hoitaa niitä sairaita, jotka ovat  parin vuoden ajan saaneet  odottaa priorisoitumistaan.  Ehkä nyt on aikaa kerätä kokoon  tietoa tapahtuneesta arviointien täsmentämiseksi  lähitulevaisuutta varten ja sitähän jo tehdään kautta maailman. 


 


Sars-2 VOC-varianttien kasvunopeuksien vertailusta Englannissa

 https://outbreak.info/resources/2022.02.02.22270110

 

 

Publication Preprint Spatial Growth Rate of Emerging SARS-CoV-2 Lineages in England, September 2020-December 2021 Matthew R Smallman-Raynor, Andrew D Cliff, and - The COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium view affiliations medRxiv published 02 February 2022 • accessed 08 February 2022 Record provided by medRxivdata.curatedBy.nameLearn more 

This paper uses a robust method of spatial epidemiological analysis to assess the spatial growth rate of multiple lineages of SARS-CoV-2 in the local authority areas of England, September 2020-December 2021. Using the genomic surveillance records of the COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium, the analysis identifies a substantial (7.6-fold) difference in the average rate of spatial growth of 37 sample lineages, from the slowest (Delta AY.4.3) to the fastest (Omicron BA.1). Spatial growth of the Omicron (B.1.1.529 and BA) variant was found to be 2.81x faster than the Delta (B.1.617.2 and AY) variant and 3.76x faster than the Alpha (B.1.1.7 and Q) variant.

 In addition to AY.4.2 (a designated variant under investigation, VUI-21OCT-01), three Delta sublineages (AY.43, AY.98 and AY.120) were found to display a statistically faster rate of spatial growth than the parent lineage and would seem to merit further investigation. We suggest that the monitoring of spatial growth rates is a potentially valuable adjunct to routine assessments of the growth of emerging SARS-CoV-2 lineages in a defined population.

 Lisään tähän hakutietoja  variantista AY.98 ja sen  ensimmäisestä alalinjasta. 9.2.2022 :

AY.98: omaa substituution E57  orf1a:ssa ja  deletion Orf8:ssa   (del119/120). Variantissa on 78%:ssa mutaatio  G142D.. Muuen  vaikutaa  koostumus  olevan kuin parent-deltassa. 

Alalinja poikkeaa vielä enemmän  parentdeltasta, mutta on myös menestynyt  5-6 kuukautta.

AY.98.1 omaa orf1a:ssa kaksi substituutiota, jotka ovat uusia: E87D ja E1724D.  Sitten sillä on spike-substituutio P251L, mutta  sillä ei ole G142D  mutaatiota. Orf f8 omaa  muutokset A65S, S84L ja deletio 119/120. 

Molempien varianttien käyrät ovat laskeneet  vuodenvaihteessa.  Analysoituja sekvenssejä on ollut  41,406 ja 32,974 vastaavasti.

tisdag 8 februari 2022

Detalji pandemian vaaroista

 
Abstract
Although much has been published since the first cases of COVID-19, there remain unanswered questions regarding SARS-CoV-2 impact on testes and the potential consequences for reproductive health. We investigated testicular alterations in deceased COVID-19-patients, the precise location of the virus, its replicative activity, and the molecules involved in the pathogenesis. We found that SARS-CoV-2 testicular tropism is higher than previously thought and that reliable viral detection in the testis requires sensitive nanosensoring or RT-qPCR using a specific methodology. Macrophages and spermatogonial cells are the main SARS-CoV-2 lodging sites and where new virions form inside the Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Complex. Moreover, we showed infiltrative infected monocytes migrating into the testicular parenchyma. SARS-CoV-2 maintains its replicative and infective abilities long after the patient infection, suggesting that the testes may serve as a viral sanctuary. Further, infected testes show thickening of the tunica propria, germ cell apoptosis, Sertoli cell barrier loss, evident hemorrhage, angiogenesis, Leydig cell inhibition, inflammation, and fibrosis. Finally, our findings indicate that high angiotensin II levels and activation of mast cells and macrophages may be critical for testicular pathogenesis. Importantly, our data suggest that patients who become critically ill exhibit severe damages and may harbor the active virus in testes.
 
 
 
 

måndag 7 februari 2022

PubMed tieto BA.1 variantista 7.2.2022

 

BA.1 Publications & Resources

24 results
Publication
Neutralization profile of Omicron variant convalescent individuals Annika Roessler et al.medRxiv 2 February 2022
Publication
Publication

söndag 6 februari 2022

Sars-2 proteiinin EFR (156-158) Deltoille tyypillinen mutaatiokohta . Vert. omikronin deletiosubstituutioalueita.

Tämän EFR alueen substituutioilla tai deletioilla on merkitystä viruksen infektiossa. Parent- delta substituoi E156G  ja deletoi F ja R ( 157, 158). Jokin   virus  substituoi taas R158G  ja deletoi  E ja F (156, 157).    Yleensä vaikutaa läpi  AY-linjojen olevan E157G ja deletio FR157/158.  Tämä on  deltoille tyypillistä mutaatiokohtaa jatehokasta  konservoitumista työkaluna..  On havaittu muutama AY-variantti, joiden replikoitumistahti ja kasvutahti on suurempi kuin parent-deltan. Näitä on   AY43, AY120 ja jokin AY9? linjainen.  Vertailtaessa niiden rakenteita, eroa  parent-deltaan on vain  pari kappaletta . Toinen on se, että nopeat eivät substituoi  deltatunnuksella G142D ja  käyttävät mielellään T95I substituutiota.  Lisäksi  ne tekevät  pikkudeleetion M-proteiiniin, jollaista  deleetiota ei ole parent-deltassa. Delta-variantit tehostuessaan  ikäänkuin minimalisoivat  muutoksiaan, mikä onkin  omikronin suhteen suurinta eroa mielestäni, se kun taas  on oikein superheppu tuossa rönsyilevässä substituutioinnossaan  ja muutteluissaan, mutta moni muutos pielii tyypilliset  entiset  VOC-mutaatiopisteet.  Ehkä  rakennetta vahvistavat glykosylaatiot ja  sinkkisidokset ja -S-S- sidokset  ovat olleet  estämässä ja siksi se ilmeisesti tulee  heikentämään glykosylaatioita ja  sinkkisidosten  muodostumiskohtia taja  muuntelee   sekundääri ja tertiäärimuotoaan . Sinkkisidoksia  voi muodostaa C- motiivit ja niihin voi kuulua H ja D aminohappojakin. pinnimäisissä  kohdissa. C- proteiineja tosin harvemmin  näyttää muuttuvan pois tai tulevan uusia. Mutta  D ja Y ja H vaihtelevat.  Pitää ainakin pitää silmällä  C, H ja D muutoksia sinkin suhteen. Virus tarvitsee  sinkkiä myös virionin pakkaukseen. intravirioniseen tilaan.  vVirus stabiloi itseään  ja  kohtdeproteiinejaan   luhistaa.   Huom tässä on minun omia ajatuksiani eikä niin mitään artikkelin suomennosta. Virus on sinkkiproteiiniensa avulla  tehokas ja pysyy hyvin koossa. Kuten ihminenkin ja ihmisgenomi, joten  suosittelen vain sinkkilisää näinä päivinä kun virukset  kehräävät rakenteita virioneilleen ihmiskunnan kehoissa. D-vitamiininkin annosta olen nostanut,  samoin B-vitamiineja, C-vitamiinin  annosta  monipuolisen ravinnon ohella. 

 EFR- kohdan  deltetiosubstituutiot ovat DELTAN  merkkejä: Sekvenssi:  EFR( 156, 157, 158).

Omikron puolestaan  omaa  useita deletiosubstituutiotaipumuksia:
  Sekvenssissä  LPPA (24, 25, 26, 27) 
Linja  BA.2   tekee tähän  muutokset: L24S, deleetio 25/27(-PPA).   
LPPA-kohdasta jää jäljelle: S

Toinen altis  kohta on sekvenssi ATHV (67, 68, 69, 70)
Tässä omikron  BA.1, BA.1.1 ja BA.3 tekevät substituution  A67V ja  deleetion  69/70 (-HV).    
ATHV-kohdasta jää jäljelle: VT. 
(Myös Sars-2 ETA-variantti teki substituution A67V. Sars-2  ALFA variantti taas  teki  deleetiota 67/70.(-HV).

Seuraava omikronin muutama kohta on   sekvenssissä LGVYY  ( 141,142, 143, 144, 145).

BA.1, BA.1.1 ja BA2 tekevät  substituution G142D.  BA.3 ei tehne tätä  substituutiota.
BA.1 ja BA.1.1 tekevät  deleetiot -VYY (del 143/145).
(Sars-2 THETA teki deleetion  -LGV (del 141/143).
 (Sars-2 KAPPA teki substituution G142D. ja tätä esiintyy  joissain  delta-varianteissa AY myös)
(Sars-2 ALFA teki deletion -YY (del 144/145).  
´(sars-2 MU variantti taas substituoi tässä Y144S ja Y145N). 
(Eräs deltavariantti AY.42 teki myös tuohon alueeseen   substituution Y145H).

Seuraava mutaatioalue, deleetio-substituutio ja insertio kohta on alueella  ( tässä otan vähän laajemman pätkän):
 INLVRDLPQGFSA ( 210, 211, 212, 213, 214, 215,216, 217, 218,219,220,221,222) :
Omicron modifioi  tätä aluetta.  Välillä  julkaistiin   deleetiomuoto ennenkuin  listoihin kirjoitettiin  substituutiomuoto N211I. Se esiintyy BA.1, BA.1.1. ja BA.3 varianteissa. 
 Niissä ilmaistaan olevan jokin deleetio 212/212 ja mahdollinen  insertio (EPE) on  havaittu  kohtaan 215.
 Sensijaan  BA.2 omikronvariantti ei omaa  ehkä  samanlaista  konformaatiota, sillä se  substituoi alueesta   kohdan V213G.   En tiedä jos sillä on sitä EPE-insertiota. En ole varma olisiko se mahdollinen.
Itseasiassa en oikein tiedä miltä tuo  alue näyttää sekvenssinä  näillä  eri omikron varianteilla  kokonaisuudessaan.  Olen katsonut miltä tämä ryväs näyttää Sveitsin mallin Spike-rakenteessa. Niitä EPE-kulman ryväksiähän on trimeerissä kolme uloketta tosiaan kuin rypälekimppuja ulkonevana, jotta periaatteessa  kaikki insertiot mahtuvat hyvin  tuohon ulkonevaan lenkiin ja onhan siellä matematiikan mukaan  jaksossa paikkaakin. EPE tarkoittaa kolmea aminohappoa glutamiinihappo (E)- proliini(P)- glutamiinihappo (E).
 BA,2  teki aivan peptidin  alkupäässä ne kolme deletiota, joita muut BA-variantit eivät tehneet.
 
(sars-2 BETA-variantti substituoi D215G. samoin C.1.2 virus, jota tarkkaillaan. . 
 (VUM-joukkoon kuuluva Congo-variantti B.1.640 tekee substituution I210T).
Deltalinjan AY.22  substituoi Q218H.
Deltalinjan  varianteissa on useassa A222V,

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.751778/full 

Tässä artikkelissa (20.11.2021) kuvataan Deltavariantin tyyppimutaatioita 

REVIEW article

Front. Immunol., 30 November 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.751778
The Global Epidemic of the SARS-CoV-2 Delta Variant, Key Spike Mutations and Immune Escape
Dandan Tian, Yanhong Sun, Jianming Zhou and Qing Ye*
  • National Clinical Research Center for Child Health, National Children’s Regional Medical Center, The Children’s Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China

During the COVID-19 pandemic, SARS-CoV-2 variants have emerged and spread worldwide. The Delta (B.1.617.2) variant was first reported in India in October 2020 and was classified as a “variant of concern (VOC)” by the WHO on 11 May, 2021. Compared to the wild-type strain, several studies have shown that the Delta variant is more transmissible and has higher viral loads in infected samples. COVID-19 patients infected with the Delta variant have a higher risk of hospitalization, intensive care unit (ICU) admission, and mortality. The Delta variant is becoming the dominant strain in many countries around the world. This review summarizes and analyses the biological characteristics of key amino acid mutations, the epidemic characteristics, and the immune escape of the Delta variant. We hope to provide scientific reference for the monitoring and prevention measures of the SARS-CoV-2 Delta variant and the development strategy of a second-generation vaccine.

1 Introduction

Over the last two decades, SARS -CoV-2 has been the third coronavirus known to cause severe acute respiratory disease in humans, following SARS-CoV in 2003 and MERS-CoV in 2012 (13). Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has a deleterious impact on health services and the global economy (46). As of 8 October 2021, COVID-19 has spread rapidly to more than 200 countries, and there have been 236,599,025 confirmed cases of COVID-19, including 4,831,486 deaths (www.who.int).

At the end of January 2020, the D614G mutation, which turns aspartic acid (Asp) into glycine (Gly) at site 614 of the spike protein, was first discovered in the UK and quickly became the dominant epidemic strain in the world, attracting widespread attention (7, 8). The established nomenclature systems for naming and tracking SARS-CoV-2 genetic lineages by Nextstrain, GISAID (https://www.gisaid.org/), and Pango are currently in use by scientists. The SARS-CoV-2 variants were classified as “variant of concern (VOCs)” and “Variant of Interest, VOI)” by the WHO. At present, Alpha B.1.1.7 (known as 20I/501Y.V1, VOC 202012/01) (9), Beta B.1.351 (known as 501Y.V2) (10), Gamma P.1 (known as 501Y.V3) (11) and Delta B.1.617.2 (known as 478K.V1) (12) are defined as “variants of concern (VOCs)” by the WHO. Several studies have indicated that the Delta variant has higher transmissibility (1315) and immune evasion than the early original virus strain and the other three VOCs. COVID-19 patients infected with Delta have a higher risk of hospitalization, ICU admission, and mortality (1618). The Delta is becoming a prominent global strain globally, which has brought new challenges to the prevention and control of the COVID-19 pandemic.

1.1 The Biological Characteristics of Key Amino Acid Mutations in the Spike Protein of the SARS-CoV-2 Delta Variant

SARS-CoV-2 invades host cells by binding the spike protein to angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) (1921). The SARS‐CoV‐2 spike protein is cleaved by furin into the S1 subunit and S2 subunit. The S1 subunit consists of an N-terminal domain (NTD) and a receptor-binding domain (RBD) and is responsible for binding to the host-cell ACE2 receptor. In comparison, the S2 subunit includes the trimeric core of the protein and is responsible for membrane fusion. The spike protein is the dominant neutralization target of monoclonal antibodies (mAbs), convalescent plasma, and vaccines (2224). Therefore, mutations in the S protein affect the transmissibility, pathogenicity, and immune escape of SARS-CoV-2 variants. The Delta variant has accumulated nine amino acid mutations (T19R, G142D, FR156⁃157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N) in the spike protein (25).

1.1.1 L452R   ( Finnish comment: Tätä DELTA-tunnusta  ei ole  omikronilla!)

The L452R mutation is located in the receptor-binding motif (RBM) region in the RBD region, containing residues that bind to ACE2 (2628). Analysis of the SARS-CoV-2 spike protein revealed that the L452 residue does not directly contact the ACE2 receptor (29). Instead, L452, together with F490 and L492, forms a hydrophobic patch on the surface of the spike RBD. The L452R mutation may cause structural changes in this region that stabilize the interaction between the spike protein and the host cell’s ACE2 receptor, leading to increasing infectivity (26, 30). Deng X et al. observed that the entry efficiency into host cells of stable pseudoviruses carrying the L452R mutation was 6.7-22.5-fold higher in 293T cells and 5.8-14.7-fold higher in human airway lung organoids (HAOs) compared to D614G alone (293T cells and HAOs can stably express ACE2) (26). These results indicated that L452R mutation could increase the binding affinity of the spike protein to the host-cell receptor ACE2.

Wilhelm A et al. (31) found that authentic SARS-CoV-2 variants harboring L452R had reduced susceptibility to convalescent and vaccine-elicited sera and mAbs. Compared to B.1, the neutralization activity of convalescent sera against Delta was reduced by 5.33-fold. The neutralization activity of sera elicited by the mRNA vaccine against Delta was 2-fold weaker than B.1. In contrast to Kappa, authentic SARS-CoV-2 variants harboring L452R have a substantial resistance against imdevimab and bamlanivimab. Even at high concentrations, imdevimab was not effective against Delta, indicating high resistance. However, neutralization of Delta was moderately reduced with the clinically approved combination of casirivimab/imdevimab (31). In addition, another pseudovirus simulation showed that the L452R mutation could enhance the immune escape ability of the virus against convalescent plasma (32) and monoclonal antibodies (SARS2-01, SARS2-02, LY-CoV555, SARS2-32, X593, P2B2F6) (33).

1.1.2 T478K  ((Finnish comment: Tämä  BETA- tunnus  on omikronvarianteilla BA.1, BA.1.1 ja BA.2, mutta ei  BA.3:ssa)

Compared with the other two B.1.617 lineages (B.1.617.1 and B.1.617.3), Delta (B.1.617.2) does not have the E484Q mutation but has a unique T478K mutation (25). An in silico molecular dynamics study on the protein structure of spike has predicted that the T478K mutation, substituting a non‐charged amino acid (threonine) with a positive one (lysine), may significantly alter the electrostatic surface of the protein and increase steric hindrance of the spike protein. These factors could enhance the binding affinity of RBD to ACE2 and enhance the ability of the virus to invade the host cell (34). Similarly, in vitro cell culture studies have shown that the Delta variant carrying T478K is more likely to undergo secondary mutation in a low titer antibody environment, leading to the failure of host antibody immunization (34).

1.1.3 P681R   ( Finnish comment: Tätä DELTA-tunnsuta ei ole tässä muodossa omikronissa. Omikronilla on P681H, kuten  ALFA, THETA ja MU-varianteillakin)

Interestingly, the P681R mutation in the S protein of the B.1.617 lineage is unique and newly identified in VOCs. The P681R mutation is located at the furin cleavage site (FCS; residues RRAR positioned between 682-5), and the cleavage of this region is the key to host cell entry (35). Several analyses have found that the P681R mutation affects viral replication dynamics and potentially determines the B.1.617 variants (3638). Pseudoviruses carrying the P681R mutation showed that this mutation significantly increased the level of the cleaved S2 subunit and the level of the cleaved S2 subunit of the D614G/P681R mutation was significantly higher than that of D614G alone. In vitro, cell culture experiments revealed that the size of floating syncytia in the D614G/P681R mutant-infected culture was significantly larger than that in the D614G mutant-infected cell culture (39). These data suggested that the P681R mutation facilitates furin-mediated cleavage of the SARS-CoV-2 S protein, accelerates viral fusion, and promotes cell-cell infection.

In addition, the neutralization analyses of pseudoviruses showed that three monoclonal antibodies against RBD had 1.5-fold (1.2 ~2.65) decreased neutralization activity by against pseudoviruses with the D614G/P681R mutation. The neutralizing activity assay using the 19 sera elicited by the BNT162b2 vaccine (two doses) showed that pseudoviruses carrying the D614G/P681R mutation are significantly resistant to the vaccine-induced NAbs compared to the D614G pseudoviruses (39). These results suggested that the P681R mutation generated resistance to some mAbs and sera elicited by mRNA vaccines.

Stefano Pascarella et al. (40) reported that the surface electrostatic potential (EP) of the RBD of the spike protein is markedly increased. This is particularly noticeable in the Delta variant, which shows multiple replacements from neutral or negatively charged amino acids to positively charged amino acids. The EP in the spike protein of the Delta variant includes the uncharged and hydrophobic residue of Leu452 changing to the positively charged residue Arg and the neutral residue Thr changing to the positively charged Lys at position 478. The positive electrostatic potential can favor the interaction between the B.1.617.2+ RBD and the negatively charged ACE2, increasing the binding affinity of RBD to ACE2 receptor, thus conferring a potential increase in the virus transmission.

The above studies suggested that L452R, T478K, and P681R are the three key mutations of the SARS-CoV-2 Delta variant. These mutations increased transmissibility and generated immune escape of the Delta variant, as shown in Figure 1.

 


tisdag 1 februari 2022

Komparoin delta ja omikronvarianttilaumaa: Delta varioi työvälineitään eri kirjolla kuin Omikron

 Omikronin muutamat  variantit eivät niin konservoidusti modifioi  Orf3a, Orf7a,7b tekijöitä kuin delta,  vaan  se muteeraa varsinaiset  E ja M proteiinit ( ehkä stabiilimmiksi)Tällöin  saattaa  virulenssiin tulla nopeustekijää  lisää joistain edullisista  muutoksista. Polyproteiini on myös  luonut toisen motiivin, jota kai on konservoimassa.  Joitain samoja  suuntauksia o deltalla L ja V aminohappojen kanssa. Deltan variantit ( yli sata)  toimivat kuin koneet konservoiduin nsp-motiivein ja valikoiduin S-mutaatioin. Omikronin suuri rönsyilevyys varmaan ajan mittaan karsiutuu, mutta tovottavasti kilpajuoksussa ehditään mukaan sen heikkoon kohtaan, organisatoriseen kaotisuuteen.

E (ORF4), struktuuriproteiini

Jokaisella on E mutaatio  T9I. Tämä on myös BA.3 variantilla. 

M (ORF5), struktuuriproteiini

M-proteiinissa on seuraavat mutaatiot:D3G, A63T, Q19E     Omikronvarianteilla   BA.1, BA.1.1  ja  BA.2.

Omikron BA.3 omaa  M-proteiinissa  vain kaksi mutatiota; Q19E ja A67T. 

 N (ORF9) , struktuuriprotiini , primary splicing

N-proteiinin  muutokssissa on eroja BA:3 variantilla verrattuna  BA.1, BA.1.1 ja BA.2 variantteihin, joilla on taas  samanlaiset  N-kapseliproteiinien mutaatiokirjot: P13L, deletio 31/33, R203K ja Q204R.

  Tähän  joukkoon BA.3 lisää vielä S213R substituution. 


ORF8

Ei-rakenteellisista (NS)  orfeista ORF8 näyttää  joissain omikroneissa   omaavan  mutaation S84L  ( varianteissa  BA.1 ja BA.1.1 sekä BA.3).


Eräässä artikkelissa  selvitettiin, minkälaisia  polypeptidigeenistä muodostuvia  aminohappomutaatioita tulee  ei-rakenteellisiin nsp-proteiineihin omikroneissa.  Niitäkin muutoksia oli kymmenkunta. Niistä onkin maininta jo edellä  varianttien  kohdalla. Kohdat onmyös  tarkennettavissa  yksityiskohtaisesti ( aminohapposubstituutioina)  eikä vain  järjestyksensä mukaisesti. 

Esimerkkeinä  eräistä  selville saaduista, omikron- polyproteiinin  pilkkoutuneissa  nsp-tekijöissä esiintyvistä mutaatioista  :

Orf1a alueelta

nsp3: K38R, ( -S1265 deletio ), L1266I, A1892T.

nsp4: T492I;

nsp5: F132H;

nsp6: (deletio105-107), I189V

Orf1b alueelta:

nsp12:P323L;

nsp14: I42V.

Sars-2 viruksen envelope(E) proteiinin mutaatioista Omicronvarianteissa BA. 1, BA.1.1 ,BA.2 ja BA.3 on thr9ile mutaatio E-proteiinissa.

eräässä  sars-2 E-proteiinissa  on   seuraavat 75 aminohappoa:

1  MYSFVSEETC  TCIVNSVLLF LAFVVFLLVT   30

31 LAILTALKLC AYCCNIVNVS  LVKPSFYVYS  60

61  KVKNLNSSRV PDLLV 75.

 

 E- proteiinin mutaatioita  ei ole paljon havaittavissa Sars-2 virusetn  peptidirakenteen luetteloissa (GISAID). Muutamia kuitenkin silloin tällöin näkyy, joten niiden merkitystä pitää katsoa. E on virulenssissa merkittävä  struktuuriprotiini.  Ylläolevassa  löytämässäni i  sekvenssissä näyttää olevan F73L  vaihtunut verrattuna  allaolevan artikkelin  antamaan motiiviin. .

Tässä  liitteenä olevassa artikkelissa mainitaan  "Sars-2 E-proteiinin  DFLV (72-75)  motiivikohdan "olevan useimmin mutatoituut ja   E- mutaatioita havaitun  259;  niistä 16 on tuossa motiivissa.  Mainitaan myös   mutaatioista S68F,  P71S ja L73F. Näiden tiedetään  vaikuttavan E- proteiinin rakenteeseen stabiilisuutta, mutta merkitystä patogeenisyyteen ei  tässä  näihin mainita. 

 Kirjoittaja katsoo näiden E-mutaatioiden tutkimisen  ja tuntemisen olevan hyödyksi rokotteiden suunnittelussa.

. 2021;25:100675.
doi: 10.1016/j.imu.2021.100675. Epub 2021 Jul 27.

Emerging mutations in envelope protein of SARS-CoV-2 and their effect on thermodynamic properties

Affiliations

Free PMC article