TRIMgeeneistä edelleen

Jotta TRIM-geenit täyttäisivät sen tehtävän mikä niille myös kerrotaan kuuluvan,  retroelementtien kontrolloimisen genomista, niin niitä täytyisi olla joka kromosomissa. Jos niitä ei vielä ole kuvattu joka kromosomista niin jotain on vielä löytämättä.  Löysin kuitenkin sanonnan, että niitä on "
melkein joka kromosomissa".
 http://ghr.nlm.nih.gov/geneFamily/trim
 http://www.genenames.org/genefamily/trim.php
Katsoin tästä luettelosta  eri kromosomien TRIM- geenit . niitä löytyi aika monesta  kromosomeista:
1. kromosomi:  Seuraavat: TRIM 11, TRIM17, TRIM33, TRIM46. TRIM 58, TRIM62 ,TRIM63, TRIM67 .
2. kromosomi TRIM43A, TRIM43B, TRIM43CP pseudogeeni,  TRIM54,   TRIM51JP pseudogeeni. TRIM64 FP pseudogeeni.
3. kromosomi:TRIM42, TRIM59, TRIM71. 
4. kromosomi:  TRIM2, TRIM60, TRIM61, TRIM75, pseudogeeni 14,  TRIM60P14. 
5.kromosomi:TRIM7, TRIM23, TRIM36, TRIM41, TRIM52, TRIM76 (CMYD5)
6. kromosomi:TRIM10, TRIM15, TRIM26, TRIM27, TRIM31, TRIM38, TRIM39,TRIM40. Pseudogeeni 1,TRIM26BP1
7. kromosomi:TRIM4, TRIM24, TRIM50, TRIM56, TRIM73, TRIM74, pseudogeenit 16, 17 ja 18: TRIM60P16, TRIM60P17, TRIM60P18.
8. kromosomi: TRIM35, TRIM55. pseudogeeni 15 TRIM60P15.
9. kromosomi: TRIM14, TRIM32.
10. kromosomi: TRIM8.
11. kromosomi:  TRIM 3, TRIM5 ( TRIM5alfa), TRIM6, TRIM22, TRIM29, TRIM34, TRIM44, TRIM48,TRIM49A, TRIM49B, TRIM49C, TRIM49D,TRIM51, TRIM64A, TRIM64B,TRIM64C, TRIM68, TRIM77P, Pseudogeenejä:  TRIM49D2P, TRIM51BP, TRIM51CP, TRIM51DP, TRIM51EP, TRIM51FP, TRIM51GP, TRIM51HP, TRIM53AP,TRIM53BP, TRIM53CP, TRIM64DP, TRIM64EP, TRIM78P.
12. kromosomi:Onko TRIM-geeniä?
13. kromosomi:TRIM13, pseudogeenit TRIM60P13, TRIM60P19. 
14. kromosmi:  TRIM 9.
15. kromsomi: TRIM19 (PML), TRIM69 (TRIMLESS)
16. kromosomi: TRIM2 0(MEFV), TRM72.
17. kromosomi:  TRIM16, TRIM25, TRIM37, TRIM47, TRIM65.
18. kromosomi: Onko TRIMgeeniä?
19. kromosomi: TRIM28. Tänne sijoittautuu myös Tetherin geeni.
20. kromosomi:Onko TRIMgeeniä?
21. kromosomi:Onko TRIMgeeniä?
22. kromosomi: Onko TRIMgeeniä? Ei, mutta on APOBEC geenirykelmä.
Y-kromosomi: Runsaasti pseudogeenejä  TRIM60PY ( 12 pseudogeeniä )
X-kromosomi: .TRIM1 (MID2), TRIM18 (MID1). 

Lähde: (Suomennan myöhemmin)

Mitä ovat TRIM-geenit? What are the TRIM genes?

•  TRIM perheen  geenit antavat  ohjeita sellaisten proteiinien tekemiseen, jotka osallistuvt  lukuisiin solutoimintoihin.  Suurin osa näistä TRIM- geeneistä omaa merkitystä niille solukoneistoille, jotka siivoavat solusta pois  (esim. proteiinisilppurilla) sellaista proteiiniaineistoa, jota ei tarvita. Vaurioituneet, väärin laskostuneet ja liika proteiinit  saavat  osoitelappunsa, ubikitiinimerkinnän. Ubikitiini toimii signaalina, joka saa nämä proteiinit suuntautumaan  proteosomiin (silppuriin) ja sitten nämä ubikitiinillä merkatut hajoitetaan. Solun normaalikasvussa ja solunjakautumisessa nämä TRIM-proteiinit ovat  olennaisen tärkeitä, samoin apoptoosissa ( programmoidussa, tarkoituksellisessa  solukuolemassa), solun kypsymisessä ja erikoistumisessa (differentoitumisessa) , myös tuumorin syntymisessä (onkogeneesissä)  ja immuunifunktioissa. TRIM-.geenit ovat kautta kehon aktiiveja alkionkehityksen ajoista aikuisuuteen asti.

Genes in the TRIM family provide instructions for making proteins that are involved in a variety of cellular functions. The majority of these genes play a role in the cell machinery that breaks down (degrades) unwanted proteins. Damaged, misfolded, and excess proteins are tagged with molecules called ubiquitin. Ubiquitin serves as a signal to move unwanted proteins into specialized cell structures known as proteasomes, where the ubiquitin-tagged proteins are degraded. The TRIM family's protein-degrading function is important for normal cell growth and division (cell proliferation), self-destruction of cells (apoptosis), cell maturity and specialization (differentiation), formation of tumors (oncogenesis), and immune functions. TRIM gene products are active throughout the body from embryonic development to adulthood.

• TRIM-geenit ovat myös rakenteellisesti toistensa kaltaisia.Kaikki TRIM-geenit  sisältävät  ohjeet sellaisten TRIM- proteiinien tekemiseeen, joissa on kolme  erityistä motiivia. Nämä kolme motiivia ovat "RING finger", B-box ja Coiled Coil -   englantilaisnimiltään. Koska näitä on kolme eri motiivia  , kutsutaan niitä proteiineja nimellä " TRIpartite Motif" sisältävät proteiinit,  TRIM-proteiinit.  Nämä kolme motiivia tekevät yhteistyötä sitoutuessaan  sellaisiin proteiineihin, joita terve solu ei halua  ja merkkaa ne ubitikitiinillä.  SIIS TRIM geeni on tärkeä solun normaaliuden sorvarigeeni.

The TRIM genes are also related through their structure. All TRIM genes provide instructions for making proteins that have three specific regions (motifs) in common. These regions are known as RING finger, B-box, and coiled coil motifs. The presence of these three regions gives the TRIM gene family its name, tripartite motif-containing. The three motifs work together to bind (attach) to unwanted proteins and tag them with ubiquitin.

• Tutkijat ovat antaneet useimmille TRIM-geeneille numeron.( kuten 1: stä miltei  100:aan). Jokin harva niistä on sanut nimen myös sen taudin mukaan, mihin niiden mutaatiolla on havaittu olevan liittymää. Esim mutaatio MEFV- geenissä   aiheuttaa suvussa kulkevaa  Välimeren kuumetta.  TRIM-geenejä  tai pseudogeenejä  löydetään useimmista ihmiskromosomeista.

Most of the TRIM genes are named numerically (such as TRIM10 and TRIM67). A few tripartite motif-containing genes that have known disease-causing mutations are named after the condition they cause (for example, mutations in the MEFV gene cause familial Mediterranean fever). Genes in the TRIM family can be found on most human chromosomes.

Mitkä geenit kuuluvat TRIM- geeniperheeseen?  Which genes are included in the TRIM gene family?

 HGNC eli HUGO Geeninimistö antaa niistä listan.   Genetics Home Reference antaa  TRIM- geenien normaalifunktiot ja terveydellisest merkitykset  muutamille TRIM- perheen jäsenille kuten MEFV, MID1 ja PML:

The HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) provides a list of genes in the TRIM family.
Genetics Home Reference summarizes the normal function and health implications of these members of the TRIM gene family: MEFV, MID1, and PML.

Springerin  vuoden 2013 kirjassa  kerrotaan tarkemmin  seuraavista TRIM-proteiineista: Ne joista on isompi teksti, ovat alleviivatut.

Mainitaan lyhyesti kromosomista 1p13.1  oleva TRIM33.

TRIM27 on kromosomista  6p22.  

 

 TRIM 24 kromosomista 7 q32- q34.  

 Lyhyt maininta on myös  TRIM 32 proteiinista, joka on  kromosomista 9q33.1 

TRIM5alfa, kromosomista 11p15.5.
 ja sen tapaisesta  TRIM22, myös kromosomissa 11p15 olevasta TRIM-geenirykelmästä. 

TRIM 19 (PML) kromosomista 15q24.1. 

TRIM28 kromosomista 19q13.4.

TRIMproteiineista

Tämän vuoden  Springerin kirjassa on uusinta tietoa TRIMproteiineista.

(II) Adam  J Fletcher et Greg J Towers. Inhibition of retroviral replication by members of the TRIM protein family. 
  In: Intrinsic immunity 
Toimittaja  on Bryan R. Culten ( 2013).
Current  Topics in Microbiology and Immunology.
 ISBN 978- 3- 642- 37764-8.
SEARCH:
www.springer.com/.../9783642377648-c2.pdf?...‎

TRIM proteiineja koskeva aineisto on  jaettu seuraavasti
TIIVISTELMÄ Abstract
1.Johdanto
2. TRIM5alfa and  TRIMCyp bind retroviral capsids to accelerate their degeneration and stimulate innate signaling
2.1. Combinig two activities
2.2. The C-terminal PRYSPRY has surface variable loops that determine restriction specifity
2.3. TRIM5alfa recognizes multiple capsid epitopes to maintain broad specifity
2.4.  TRIMCyp is also a versatila capsid recognition domain
2.5. TRIM5alfa causes structural damage to capsid
2.6. TRIM5alfa ubiquitination
2.7. TRIM5alfa cytoplasmic bodies as components of restriction
3. TRIM28 is transcriptional corepressor of endogenous and exogenous retroviruses
3.1. TRIM28 is a molecular scaffold for heterochromatin-inducing enzymes
3.2. TRIM28 mediates repression of endogenous retroviruses in embryonic stem  (ES) cells
3.3. TRIM28 is responsible for the stem cell-specific restriction of murine leukemia viruses (MLV)
3.4. TRIM28-mediated restriction of complex retroviruses
3.5. TRIM28 restricts HIV-1 integration by facilitating integrase deacetylation
3.6. TRIM28-related protein TRIM24 represses ERV transcription in hepatocytes
4. TRIM22 represses HIV-1 LTR transcription and is a correlate of viral control in HIV-1 infection.
5. Do other TRIM family protein inhibit retroviral replcation?

Otan tästä  runsaasta materiaalista muutamia  asiaa valaisevia kohtia esiin.  Tieteelliseti on seuratta TRIMgeenin kehitystä luomakunnassa ja on tultu erinäisiin johtopäätöksiin.  TRIM-proteiiniperhe on keskeinen komponentti imettäväisten antiviraalissa luonnollisessa immuniteetissa. On  iso joukko virusperheitä joihin TRIM  kohdentaa vaikutustaan suoraan tai epäsuoraan. adenoviruksia, hepadnaviruksia, picornaviruksia, flaviviruksia, orthomyxoviruksia, paramyxoviruksia, herpesviruksia, rhabdoviruksia ja arenaviruksia.  Evoluution aikana kuitenkin viruksetkin ovat kehittäneet menetelmiä, miten ne voisivat välttää TRIM- restriktion.  Kädellisten  miljoonien vuosien evoluution aikana ovat  kummatkin, sekä virukset että TRIM-proteiinit evoloituneet toistensa suhteen. Tästä evoluutiosta on  TRIM-proteiinienkin puolella  nykyisin noin 100 ihmisen TRIM geeniä  genomissa merkkinä.
TRIM rykelmä  nykyihmisen  kromosomissa 11p15 käsittää  TRIM5, TRIM6, TRIM22, TRIM34, TRIM21. Niitä  ilmeni  180 miljoonaa vuotta sitten istukallisilla ja pussieläimillä evaluution alkupuolella.
 On edelleen  epäselvää,  kuinka monta  ihmisen TRIM-geeneistä on antivirusgeenejä,  vaikka  monen  ilmeneminen  säätyy nousuun  interferonilla  ja virusinfektion aikana.   Niiden antivirusmekanismit ovat keskenään erilaisia heijastaen niiden  patogeenien erilaisuutta joita ne joutuvat kohtaamaan solunpuolustusfunktiossaan. Osa niistä  on sytoplasmisia , osa nukleaarisia. Lisäksi on arvoituksellista  myös,  miten paljon  restriktio-kofaktoreitakin näillä TRIM-proteiineilla on.  Osa ihmiskunnan TRIM-geeneistä on niin nuorta evolutionaalisesti , että niitä ei esiinny apinalajeilla. Mitä korkeammalla evoluutiossa  jokin laji on, sitä enemmän niillä tarvitsee olla  TRIM-geenejä genomisten  retroelementtien kontrolloimiseksi.   Varsinkin TRIM5alfa ja TRIMCyp geenit osallistuvat  geneettisiin konflikteihin retrovirusten kanssa.
TRIM5alfa tunnistaa retroviruskapsidiproteiinin CA ja kiihdyttää sen hajottamista ja aktivoi proteosomia ja ubikinaatiota.  Sitä on neiten tutkittu näistä TRIM proteiineista.   Eläimillä  TRIM5alfa  tekee restriktion moneen retrovirukseen. Ihmisen  TRIM5alfa asettaa restriktion  hevosen lentivirukselle ja hiiren gammaretrovirukselle,

( Itseasissa  nykyinen pandeminen HIV-1 on alunperin kädellisiltä apinoilta liikkeelle lähtenyt zoonoosi, joka sitten siirryttyään ihmiskuntaan, kohtasikin  ihmiskunnan TRIM proteiini kilvessä jonkin  aukon, josta se saattoi aiheuttaa pandemian., mikä nyt vallitsee.  Tämä luonnollsesti- aiheuttaa TRIM-proteiineille uuden evoluutiopaineen - mutta  se ei tuota mitään erityistä pienessä ajassa).
  TRIMCyp on esimerkki lentivirusten historian  aiheuttamasta selektiopaineesta, jolloin macaqueapinoille erilaistui TRIMCyp domaani.  Fossiileista päätellen Aasian apinat migroituivat Eurooppaan  5.5 miljoonaa vuotta sitten ja tiedetään lentiviruksia kierrelleen Euroopan alueen nisäkkäissä ainakin 12 miljoonaa vuotta sitten, minkä näkee endogenisoituneista proviruksista kaniineilla ja jäniksillä.  Äskettäin on  saatu selville vanhan maailman apinoilla  TRIMCyp fuusio, TRIMCypA3, vaikka geeni on  kadonnut.  Ikivanhan TRIMCyp- geenin  rekonstruktio viittaa siihen, että sillä oli laaja antivirusaktiivisuus ja se pystyi asettamaan restriktion HIV-1 ja HIV-2 linjan viruksille, mutta sitten proteiini  kehittyi jatkossa  vastaamaan sen ajan muihin  kiertäviin viruksiin ja  nykyajan tunteman viruksen vastainen  restriktiokyky  katosi. ---

Kirjassa  käsitellään yksityiskohtaisesti edellä sisällössä mainittuja TRIM-proteiineja .  Niitä voidaan tulevaisudessakin seuloa  laajalti kun punnitaan mahdolisia teraputtisia strategioita jotka perustuvat  TRIM-strageian   sofistiseen hyödyntämiseen. Vielä tästä ei jää  montakaan  terapeuttisen mahdollisuuden hippua esitettäväksi.  Summa summarum:  Yleistilan hoito,  myös riittävä rasva-aineiden tasapaino ja rasvojen   normaali fysiologia  kehossa   tukenee TRIM- proteiinien antivirusfunktiota. Mukava että myös WIKIPEDIA on ottanut tänä vuonna TRIM-proteiininin  esiin  nyplättäessä kokoon ihmisn retroviraalista  solunsisäistä immuniteettkilpeä  joka on  pettänyt  HIV-1 viruksen  tultua  kovin  pahasti.
http://en.wikipedia.org/wiki/TRIM5alpha

Mikä on ihmisen TRIMgeenien repertuaari?

P Spearman et al. kirjassaan Hiv Interactions with Host Cell proteins (2009) antaa tietää TRIM geeneistä seuraavaa.

• Ihmisen TRIM5 geeni sijaitseee kromosomissa 11p15 rykelmänä  muiden TRIMgeenien kanssa, joihin kuuluu TRIM3, TRIM6, TRIM21, TRIM22, TRIM34 ja TRIM68.

Näissä TRIM geeneissä TRIM5, TRIM6, TRIM22 ja TRIM34 sijaitsevat vierekkäislocuksissa.
TRIM5alfa on enemmän viereisten TRIM proteiinien kaltainen, mitä tulee RING ja B-box domaaneihin ja vähemmän coiled-coil ja PRYSPRY domaaneilta. Johdonmukaisena viime aikojen havaintona PRYSPRY C-terminaalinen domaani on tunnistettu variabelina alueena, ja määrää kädellisten retrovirusrestriktion lajispesifisyyden.

TRIM5 primääritranskriptin erilaiset pleissaukset ( splicing) johtavat proteiinituotteen useisiin isoformeihin (2001). Niistä TRIM5alfa on isoin tuote (ihmisellä siinä on 493 aminohappoa) ja siinä on PRYSPRYdomaani. Muilta TRIM5 isoformeilta puuttuu intakti PRYSPRY domaani eivätkä ne pysty rajoittamaan HIV-1 virusta.

Kaksi TRIM5 isoformia, TRIM5delta ja TRIM5 alfa, omaavat ubikitiiniligaasin aktiivisuutta, mikä on tyypillistä RING- domaanin sisältäville proteiineille. (2003, 2008).

Usein TRIM proteiinit liittyvät itse keskenään muodostaen nukleaarisia tai sytoplasmisia kappaleita, joden funktio on määrittämätön (2006, 2001, 2005).

TRIM proteiinien spesifinen funktio on vielä määrittämättä, vaikka niiden onkin havaittu jollain tavalla osallistuvan transkription säätöön, solun jakaantumisen, antivirusaktiivisuuteen, solun polarisuuden määräytymiseen ja erilaistumiseen (2005).

Evolutionaalisesti TRIM proteiineja on METAZOA-vaiheesta ja niitten joukko on laajentunut lukumäärältään selkärankaisten kehityksen myötä (2001).

Nykyään tunnetaan yli 70 TRIM proteiinia ihmisen genomista. Muissa lajeissa esiintyy homologeja.

Eräitten TRIM perheitten jäsenten on havaittu linkkiytyneen erilaisiin patologisiin tiloihin kuten geneettisiin sairauksiin ja onkogeneesiin.

Interferoni (IFN)  pystyy säätämään ylös monia TRIMproteiineja kuten TRIM19, TRIM21, TRIM22, TRIM34 ja TRIM5alfan itsensä. Tämä viittaisi niillä olevan mahdollista osuutta solun antivirusvasteessa (2005, 1995, 2000).

Sitäpaitsi on pystytty osoittamaan useilla kädellisten TRIM proteiineilla useitten virusten vastaisia vaikutuksia , kuten TRIM1, TRIM5alfa, TRIM19, TRIM22, TRIM32 ja TRIM34 proteiineilla ( 2005).

Luettu läpi 20.11. 2013