cGAS-STING signalointitie ja COVID-19

CGAS (6q13)   https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CGAS&keywords=CGAS

STEEP1 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=STEEP1&keywords=STING

STING1 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=STING1&keywords=STING

 

Miscellaneous:

• The cGAS-STING signaling pathway drives sterile inflammation leading to type I interferon immunopathology in severe COVID-19 disease caused by SARS-CoV-2 virus infection (PubMed:35045565). Tissue damages in the lung and skin lesions are caused by activation of the cGAS-STING signaling leading to aberrant inflammation (PubMed:35045565). Endothelial cell damage is also caused by activation of the cGAS-STING pathway: SARS-CoV-2 infection triggers mitochondrial DNA release into the cytosol (PubMed:35045565). Released mitochondrial DNA is then detected by CGAS, leading to activation of the cGAS-STING pathway, triggering type-I interferon production and autoinflammation (PubMed:35045565).

 

Sars-2 on ssRNA-genominen virus ja sGAS-STING-signaalitien sanotaan taas aktivoituvan dsDNA:sta sytosolin puolella.

 Miksi se sitten aktivoituu COVID-19 taudin kaikkein letaalimmassa muodossa , jossa kuolema tulee jo 10 päivässä tai 14 päivässä?

 Yksi syy on se, että tuon sytosolinsisäistä DNA materiaalia tunnistava entsyymi cGAS aktivoituu myös endogeenisestä dsDNA.sta. Se ei erota tuleeko dsDNA sytosoliin ulkoa vai onko se endogeenia irrallista geeneettistä ainesta , joten se herättää vahvasti solun sisäisen sensoroinnin välittämän puolustuksen. 

DNA kuuluu tumamiljööseen ja tuma kommunikoi soluliman puolelle vain RNA-lähettiensä kautta. 

Sitten on virusten RNA-muodoille delikaatit , tarkat  omat sensorinsa, mutta COVID-19 taudissa se tarkka järjestelmä on kovasti viivästynyttä ja sen takia on tilanteeseen adaptoitumattomia interferoneja liikkeellä. 

 Jos viruksen omat proteiinit, joita sillä on virionissa vielä eväänäkin, ovat jo ehtineet tehdä mitokondriaalistakin tuhoa, niin että mtDNA vapautuu sytoplasmaan, aktivoituu STING ja voi tuottaa lopulta rajun sytokiinimyrskyn. 

 Siis keho puolustautuu nyt  Sars-2  ssRNA virukseen  kuin DNA-virukseen tai näkymättömään viholliseen ja niin todellinen vihollinen pääsee häiveen avulla etenemään ja samalla on jo aiheutunut elintuhoja ja kudostuhoja.

 Samoin tuottuu sytokiinimyrskyä siitä kun, kun virus on alkanut sammuttaa tuman DNA-funktiota mutta tässä artikkelissa käsitellään irtautuneen mtDNA vaikutusta esimerkkinä.

 Tämä interferoneitakin tuottava tie on sitten niin vahva että virusproteiinien moduloimat varsinaiset herkät ja täsmävastetta tuottavat (RIG-1 ,RLRs, MDA5 /MAVS ssRNA tunnistus- ja signalointitiet jäävät vahvan ja lopulta proinflammatorisia sytokiineja myrskynä tuottaavn STING-tieaktivaation varjoon: Tarkka immuunivaste ohittuu. 

Mahdollisesti se malarialääkkeen edullinen vaikutus perustuukin cGAS entsyymin hillitsemiseen ja siten tämän STING-tien suitsimiseen ja siitä saattaa olla hyötyä sytokiinimyrskyn estämisessä varsinkin tavallisen terveillä, joilla luonnollisen immuunivasteen kartan eri tekijät ovat kuin kirjan kuvasta. 

Malarialääkkeeltä sinänsä ei tarvitse odottaa suoraa antivirustehoa, vaan terveenkin ihmisen mitokondrian DNA:n hajoamisvaikutuksen lieventämisetä . Voi olla ´niin, että juuri immunologisesti terveimmillä tämä sytokiinimyrskyn muodostustapa , cGAS-STING- aktivaatio, voi olla raju. 

Malarialääkkeitä ihmeellisempiä cGAS-STING-tien jarruttajia tuskin on vielä käytössä. Tämä on tärkeä tutkimuslue, ensinnäkin STING- proteiinin parempi tunteminenkin kuuluu asiaan. Sitä ei moneenkaan kirjan kuvaan edes aseteta. Jokin vielä tunnistamaton yleinen luonnonmolekyylikin saattaa pystyä jarruttamaan sitä, mutta näitä varsinaisia pienimolekulaarisia lääkkeitä koetetaan löytää ja ylipäätänsä saada tietoa enemmän tästä eräänlaisesta “näkinkengästä” solussa. Siitä todellakin tiedetään vähemmän kuin esim RIG-1 järjestelmän helikaasien  sensoritiestä.

 Juuri ennen COVID-19 alkua siitä (STING) on ollut runsaasti uutta tutkimustietoa netissä. Joten nyt voi tulla katsauksia siitä COVID-19:n suhteen. Tämä uurteen omaava proteiini STING aktivoiduttuaan sGAS entsyymistä ( joka on havainnut intrasellulaarista dsDNA:ta erottamatta mistä päin se tulee,) asettaa avouurteeseensa sykliytyneen AMP-GMP molekyylin kuin “helmen” ja  samalla proteiini konformoituu, uurre kapenee napsahtaa kuin ottaen kiinni tämän "helmen" ja sitten alkaa STING toimia (TBK1/IrF3); tässä vaiheessa vielä solun DNA:n funktio voi vielä toimiakin ja tuottaa ISG geenituotteita.

 Letaaleimmissa tapauksissa STING vaikuttaa akkumuloituneen keuhkomakrofageihin. 

Normaalisti sillä on oma proteosomaalinen tie heti kun se on lähettänyt aktivoidun IRF3-dimeerin ( interferoneja säätelevän tekijän 3 dimeerin) tumalle vaikuttamaan interferoneille vastaavaan elementtiin (IRE) ja tuottamaan interferonijärjestelmän geenituotteita esiin.(  Useita TRIM-proteiineja, Znf- proteiineja, osallistuu STING:n  tarkkaan säätelyyn. Tässä artikkelissa mainitaan niistä muutama) Koko virussensorijärjestelmää  säädellään    proteosomaalisesti erittäin lukuisilla  sinkkiproteiineilla, kuten ihmisen muutakin proteomia- niitä jokin   tuhat erilaista ja  Sars-1 moduloi myös useita sinkkiproteiineja). Tässä artikkelissa ei käsitellä esim STING proteiinin normaalia  puoliintumisaikaa.Vain että letaalissa  covid-19 muodossa se esiintyy  makrofagissa  fosforyloituneeena 

Tuo 10 päivää on lyhyt aika  infektion alusta, joten  tässä olisi tärkeää löytää ajoissa nämä yllättävät  nopeasti progredioivat sairastumistavat. 

SITAATTI : “We next sought to determine whether cGAS–STING activation also occurs in severely damaged lungs of patients with COVID-19 by post-mortem analysis²⁵ (Extended Data Fig. 5a, b). We observed p-STING in macrophages and endothelial cells in some—but not all—of the lung autopsies that were analysed (Fig. 2i, j, Extended Data Fig. 5c, d). Further histopathological examination showed that lung samples that exhibited p-STING expression belonged to patients with a rapidly lethal disease course (death at fewer than 10 days after disease onset), and were characterized by signs of early diffuse alveolar damage (DAD) with extensive hyaline membrane formation (Fig. 2i, j, Extended Data Fig. 5a, b). By contrast, samples that lacked p-STING were from patients with a protracted disease course (death at more than 14 days after disease onset) and exhibited fibrotic changes that are characteristic of later phases of DAD²⁵ (Fig. 2i, j, Extended Data Fig. 5a, b). In addition, samples with hallmarks for early DAD, but not late DAD, showed a type I IFN signature, as indicated by increased expression of MxA (Fig. 2k, l). Together, these analyses link SARS-CoV-2-induced tissue damage in the lung to the activation of the cGAS–STING pathway and type I IFN signalling.”

“SARS-CoV-2 can provoke mitochondrial dysfunction, which in endothelial cells connects to activation of the cGAS–STING pathway through the release of endogenous mtDNA.”

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04421-w

• Article

• Open Access

• Published: 19 January 2022