1) PDIA3 ja AIV-HA ja 2) PLC ja antigeenin tunnistusta

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735910/?from_term=PDIA3&from_pos=5

Lung Epithelial Protein Disulfide Isomerase A3 (PDIA3) Plays an Important Role in Influenza Infection, Inflammation, and Airway Mechanics

Nicolas Chamberlain  ¹ , Bethany R Korwin-Mihav 

• DOI: 10.1016/j.redox.2019.101129

Free PMC article

Abstract

Protein disulfide isomerases (PDI) are a family of redox chaperones that catalyze formation or isomerization of disulfide bonds in proteins. Previous studies have shown that one member, PDIA3, interacts with influenza A virus (IAV) hemagglutinin (HA), and this interaction is required for efficient oxidative folding of HA in vitro. However, it is unknown whether these host-viral protein interactions occur during active infection and whether such interactions represent a putative target for the treatment of influenza infection. Here we show that PDIA3 is specifically upregulated in IAV-infected mouse or human lung epithelial cells and PDIA3 directly interacts with IAV-HA. Treatment with a PDI inhibitor, LOC14 inhibited PDIA3 activity in lung epithelial cells, decreased intramolecular disulfide bonds and subsequent oligomerization (maturation) of HA in both H1N1 (A/PR8/34) and H3N2 (X31, A/Aichi/68) infected lung epithelial cells. These reduced disulfide bond formation significantly decreased viral burden, and also pro-inflammatory responses from lung epithelial cells. Lung epithelial-specific deletion of PDIA3 in mice resulted in a significant decrease in viral burden and lung inflammatory-immune markers upon IAV infection, as well as significantly improved airway mechanics. Taken together, these results indicate that PDIA3 is required for effective influenza pathogenesis in vivo, and pharmacological inhibition of PDIs represents a promising new anti-influenza therapeutic strategy during pandemic and severe influenza seasons.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier B.V. All rights reserved. 

( Kuva esittää miten influenssavirus käyttää hyödykseen tätä PLC multichaperone- kompleksin jäsentä, jonka tehtävänä on  suojata  calretikuliinia ja calnexiinia niiden funktiossa ja estää aggrekoitumisia  endoplasmisessa  retikulumissa siinä prosessiissa, missä  tunnistettavat, Tapasiineilla tuodut  antigeenitpeptidit on käsiteltyinä  viety  MHC-I- luokan  molekyylille jonka tulisi sitten  nousta  solupintaan ja  tiedottaa  antigeenistä muille T-soluille toimintoja varten.
Tässä PDIA3 ( ERp57) vain  toimii chaperonina  influenssaviruksen HA:lle, mikä edistää sen infektoimisprosessia.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735910/?from_term=PDIA3&from_pos=5#&gid=article-figures&pid=none-uid-0


(Mitä PDI:t ovat?)

Oxidoreductase-protein disulfide isomerase (PDI) is a homodimer consisting of subunits that catalyzes thiol-disulfide exchange, mediates folding of newly synthesized proteins and functions as a molecular chaperone. Biochemicals that inhibit PDI have many applications in biochemical and physiological research.

PDI3A eli ERp57 on  yksi seitsemästä proteiinista, jotka kuuluvat PLC- kompleksiin:The Peptide Loading Complex. Se on  erittäin  tärkeä osatekijä   chaperonien (kaitsijoiden)   antamassa suojassa   kun on  tapahtumassa   joskus  hyvn vaarallisenkin antigeenipalasen  kuljetus tapaiinien avulla solun tarkimmalle antigeenintunnistajalle --  ja  kun tämä  prosessi on onnistunut, on edellytyksiä saada  tarkka soluvälitteinen immuunivaste aikaan, sillä kuvassa näkyvä antigeenipeptidillä latautunut MHC-I  lähtee kohti solun pintaa tiedottamaan asiasta muille soluille
.
Mutta nykymaailman aikaan tässä  toimintaketjussa on paljon epätarkkuuksiin johtavia  sivuteitä olemassa.  Kaikkein niiden kartoittaminen tiedon kasvaessa on merkitsevää sikäli, että  pitää räätälöidä kokoon terapauttista  strategian olevaisten resurssien puitteissa ja ottaen huomioon että  eri virukset  hyödyntävät eri kohtia tässä solukartastossa.

 Tämä   kaunis kompleksi on  Wikipediassa kuvattuna:

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f1/PLC_side_view.jpg


 

Tässä alakuvassa on vaarallinen syöpäpeptidi esitettävänä prosessoituna palasena ja siten se nostetaan MHC-I avulla solupintaan, että   ulkopuolella oleva  T-solu näkee, mistä on kysymys.

https://www.researchgate.net/figure/Antigen-presentation-of-cancer-stem-like-cells-CSC-cancer-initiating-cells-CIC_fig1_282766075

Nämä kaikki solun immunologiset työvälineet  ovat  ihmisen oman genomin koodaamia valkuaisainerakenteita,  joten yleiskuntoon kyllä vaaditaan aika  hyvää ravintoa, että genomi voi tällaista  laitosta ja koneistoa tuottaa.