Denguevirus on maailmassa leviämään päin, hyttysten välittämä, ei rokotetta

http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/dengue
Inkubaatioaika on 5 - 10 vrk.

Lintuinfluenssa H7N9 on ilmentänyt 3 ihmisinfektiota2014

Global Alert and Response (GAR)

• GAR Home
• Alert & Response Operations
• Diseases
• Global Outbreak Alert & Response Network
• Biorisk Reduction

Human infection with avian influenza A(H7N9) virus – China

Disease outbreak news
18 November 2014

On 15 November 2014, the National Health and Family Planning Commission (NHFPC) of China notified WHO of 3 additional laboratory-confirmed cases of human infection with avian influenza A(H7N9) virus, including 1 death.

Details of the cases are as follows

• A 54-year-old female from Shihezi City, Xinjiang Uyghur Autonomous Region who developed symptoms on 19 October. The patient died on 1 November. Exposure to live poultry is unknown.
• A 58-year-old female from Changzhou City, Jiangsu Province who developed symptoms on 24 October. The patient was admitted to a hospital on 28 October. She is now in critical condition. The patient has a history of exposure to a live poultry market.
• A 45-year-old female from Changzhou City, Jiangsu Province who developed symptoms on 3 November. The patient was hospitalized on 5 November. Her current condition is mild. The patient has a history of exposure to a live poultry market.

The Chinese Government has taken the following surveillance and control measures

• Strengthen surveillance and situation analysis
• Reinforce case management and medical treatment
• Conduct risk communication with the public and release information.

WHO continues to closely monitor the H7N9 situation and conduct risk assessment. So far, the overall risk associated with the H7N9 virus has not changed.

WHO advice

WHO advises that travellers to countries with known outbreaks of avian influenza should avoid poultry farms, or contact with animals in live bird markets, or entering areas where poultry may be slaughtered, or contact with any surfaces that appear to be contaminated with faeces from poultry or other animals. Travellers should also wash their hands often with soap and water. Travellers should follow good food safety and good food hygiene practices.
WHO does not advise special screening at points of entry with regard to this event, nor does it currently recommend any travel or trade restrictions. As always, a diagnosis of infection with an avian influenza virus should be considered in individuals who develop severe acute respiratory symptoms while travelling or soon after returning from an area where avian influenza is a concern.
WHO encourages countries to continue strengthening influenza surveillance, including surveillance for severe acute respiratory infections (SARI) and to carefully review any unusual patterns, in order to ensure reporting of human infections under the IHR (2005), and continue national health preparedness actions.

Analyysi EBOV glykoproteiinin N-glykaanien suojakilven merkityksestä virukselle

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24473128
Tämä analyysi on julkaistu PubMed artikkelina alkuvuodesta 2014:

LÄHDE: 

MBio. 2014 Jan 28;5(1):e00862-13. doi: 10.1128/mBio.00862-13.

Comprehensive functional analysis of N-linked glycans on Ebola virus GP1.

Lennemann NJ, Rhein BA, Ndungo E, Chandran K, Qiu X, Maury W.

Suomennosta tiivistelmästä, Abstract

 Ebolaviruksen sisäänpääsy soluun vaatii virion pinnan glykoproteiinin apua. GP on koostunut treimeeristä joaas on heterodimeerejä GP1/GP2. (peplomeeri).
GP1 alayksikössä on kaksi hyvin vahvasti glykosyloitnutta domeenia, glykaani Gap ja musiinin kaltainen domaani (MLD)

Ebola virus (EBOV) entry requires the virion surface-associated glycoprotein (GP) that is composed of a trimer of heterodimers (GP1/GP2). The GP1 subunit contains two heavily glycosylated domains, the glycan cap and the mucin-like domain (MLD).  The glycan cap contains only N-linked glycans, whereas the MLD contains both N- and O-linked glycans.

Glykaani gap-domeeni-alueella on vain N-linkkiytyneitä glykaaneja (  aspartaattiin -N-) , kun taas musiininkaltaisesssa domaanissa on sekä N-linkkiytyneitä että O-linkkiytyneitä glykaaneja. ne linkkiytyvät seriinin tai treoniinin happimolekyyliin -O- .
  Tutkijat  katkaisivat  systemaattisesti N-linkkiytyneitä glykaanirakenteita EBOV GP1 molekyylistä  N-kohtiin suunnatuilla spesifisillä mutageneeseillä  saadakseen käsitystä  niiden osuudesta GP-rakenteessa ja funktiossa.

Site-directed mutagenesis was performed on EBOV GP1 to systematically disrupt N-linked glycan sites to gain an understanding of their role in GP structure and function. 

• Kaikki 15 N-glykosylaatiokohtaa  voitiin poistaa  aiheuttamatta GP1 molekyylin kompromittoitumsita. Näiden 15 glykosylaatiorakennelman irrotaminen tehosti merkitsevästi  pseudovirionin  johtumsita   tutkimuksessa käytettyihin soluihin, mikä korreloi proteaasiherkkyyden kasvuun.  Mielenkiintoinen havainto oli se, että kun reseptoria sitova domaani (RBD) oli paljastunut  glykaanikilven  irrottua , se ei pystynyt  interaktioon  endosomaalisen reseptorin NPC1 kanssa, mikä viittaa siihen, että glykaani gap/MLD domeenit kätkevät  RBD- aminohappotähteitä, jotka  ovat sitoutumisessa tärkeitä

 All 15 N-glycosylation sites of EBOV GP1 could be removed without compromising the expression of GP. The loss of these 15 glycosylation sites significantly enhanced pseudovirion transduction in Vero cells, which correlated with an increase in protease sensitivity. Interestingly, exposing the receptor-binding domain (RBD) by removing the glycan shield did not allow interaction with the endosomal receptor, NPC1, indicating that the glycan cap/MLD domains mask RBD residues required for binding. 

• Sitten testattiin vaikutusta kalsiumista riippuviin C-lektiineihin CLEC. Jos  N-linkkiytyneet glykaanit oli poistettu, vaikutus  viruksen transduktioon oli monimutkainen,  ja  kaikille tutkituille CLEC  lektiineille   ainutlaatuinen.

The effects of the loss of GP1 N-linked glycans on Ca(2+)-dependent (C-type) lectin (CLEC)-dependent transduction were complex, and the effect was unique for each of the CLECs tested.

•  EBOV viruksen pääsy hiiren vatsaontelon makrofageihin riippui GP1 N-glykaanista, mikä viittaisi siihen että CLEC-GP1 N-glykaanin vuorovaikutusta ei tarvitaisi tähän tärkeään primääriin soluun pääsyyn.

 Surprisingly, EBOV entry into murine peritoneal macrophages was independent of GP1 N-glycans, suggesting that CLEC-GP1 N-glycan interactions are not required for entry into this important primary cell. 

•  Lopuksi tutkijat  selvittivät miten  GP1 N-glykaanien  poisto musiininkaltaisen alueen  ulkopuolelta  tehosti  antiseerumi- ja  vasta-aineherkkyyttä.  Yhteenvetona tulokset osoittivat , että konservoitunut N-linkkiytynyt glykaanikilpi EBOV-GP1 ydinrakenteessa suojelee vasta-aineitten neutraloivalta vaikutukseslta vaikkakin siitä seuraa virukselle negatiivisesta  vaikutuksesta   soluun sisäänpääsyn tehokkuuden suhteen. 

Finally, the removal of all GP1 N-glycans outside the MLD enhanced antiserum and antibody sensitivity. In total, our results provide evidence that the conserved N-linked glycans on the EBOV GP1 core protect GP from antibody neutralization despite the negative impact the glycans have on viral entry efficiency.

Mikä on asian merkitys? IMPORTANCE:

 Filoviruspurkauksia tapahtuu sporadisesti  kautta Keski-Afrikan ja  ne aiheuttavat korkeaa kuolleisuutta väestössä ja terveydenhoitoalan työntekijöissä. Nämä ennalta  arvaamattomat verenvuotokuumepurkaukset johtuvat monista ebolaviruksista kuten  marburviruksestakin. Filovirusrokotteita ja terapiamuotoja kehitellään eikä varsinaista lukkoonlyötyä  tuotetta vielä ole.  Yksittäinen virusglykoproteiini, joka on pääsiallinen immunogeeninen kohdemolekyyli, sisältää  erittäin vahvan glykaanikilven konservoidun reseptoriasitovan domeeninsa ympärillä.  Tutkijat havaitsivat, että tämän glykaanikilven repäisy pois kohdennetulla mutageneesillä johtaa  viruksen lisääntyneeseen soluun pääsyyn, proteaasisensitiivisyyteen ja antiseerum/ vasta-aine herkkyyteen, muttariittää estämään  viruksen sitoutumisen solunsisäiseen reseptoriinsa  NPC1. Sentakia  nämä tutkimukset antavat näyttöä siitä, että filovirukset pitävät yllä glykoproteiiniglykosylaatioaan suojatakseen  itseään proteaaseilta  ja  vasta-aineiden aiheutamalta neutralisaatiolta, muta   tehokkaan sisäänpääsyn kustannuksella.  Tutkijoiden tulokset  paljastavat  mielenkiintoisia oivalluksia filoviruksista  ja niiden ainutlaatuisesta  soluun sisäänmenoprosessista ja  mahdollisista immunoevaasiotaktiikoista. .

Filovirus outbreaks occur sporadically throughout central Africa, causing high fatality rates among the general public and health care workers. These unpredictable hemorrhagic fever outbreaks are caused by multiple species of Ebola viruses, as well as Marburg virus. While filovirus vaccines and therapeutics are being developed, there are no licensed products. The sole viral envelope glycoprotein, which is a principal immunogenic target, contains a heavy shield of glycans surrounding the conserved receptor-binding domain. We find that disruption of this shield through targeted mutagenesis leads to an increase in cell entry, protease sensitivity, and antiserum/antibody sensitivity but is not sufficient to allow virion binding to the intracellular receptor NPC1. Therefore, our studies provide evidence that filoviruses maintain glycoprotein glycosylation to protect against proteases and antibody neutralization at the expense of efficient entry. Our results unveil interesting insights into the unique entry process of filoviruses and potential immune evasion tactics of the virus.

Suom.  26.14.2014

Free PMC Article

Hakusana: EBOV ja lysosomi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22573858

KUVA makropinosytoosista  http://openi.nlm.nih.gov/imgs/512/270/2944813/2944813_ppat.1001121.g008.png
Toinen kuva makropinosytoosista. Tekstissä on myös  laajaa ja hyvää selitystä.   https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Infection_Mechanism_of_Genus_Ebolavirus
Tekstiä  EBOV entry aiheesta  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21987776
  http://www.nature.com/ncb/journal/v10/n3/images/ncb1688-f8.jpg

Lähde.
J Virol. 2012 Jul;86(14):7473-83. doi: 10.1128/JVI.00136-12. Epub 2012 May 9. Ebolavirus requires acid sphingomyelinase activity and plasma membrane sphingomyelin for infection.

Miller ME¹, Adhikary S, Kolokoltsov AA, Davey RA.

Abstract (Tiivistelmä)

Entsyymi hapan sfugomyelinaasi muuttaa lipidi sfingomnyeliinin  fosfokoliiniksi ja keramidiksi ja sen optimaalinen aktiivisuus on happaman pH:n puolella.  Normaalisti näitä sfingomyeliiniä hajoittavia happamia sfingomyelinaaseja sijaitsee lysosomeissa ja endosomeissa, mutta kun kalvo vaurioituu tai  käy interaktioon joidenkin bakteeri- tai virusperäisten patogeenien kanssa, voi triggeröityä niiden  rekrytoiminen plasmakalvolle.

Acid sphingomyelinase (ASMase) converts the lipid sphingomyelin (SM) to phosphocholine and ceramide and has optimum activity at acidic pH. Normally, ASMase is located in lysosomes and endosomes, but membrane damage or the interaction with some bacterial and viral pathogens can trigger its recruitment to the plasma membrane.

•  Infektoimisensa  varhaisvaiheisiin  rinovirukset ja tuhkarokkovirukset  vaativat  happaman sfingomyelinaasin aktiivisuutta

 Rhinovirus and measles viruses each require ASMase activity during early stages of infection.

•  Nämä  molekyylit sfingomyeliini ja keramidi ovat  tärkeitä komponentteja solukalvon  lipidilevyissä ( lipid raft)  ja  ne ovat myös vahvasti signaloivia molekyylejä. kummallakin on  roolinsa  makropinosytoosin välityksessä, millä taas on osoittautunut olevan tärkeä merkitys ebolaviruksen tehdessä infektoimistaan.

Both sphingomyelin and ceramide are important components of lipid rafts and are potent signaling molecules. Each plays roles in mediating macropinocytosis, which has been shown to be important for ebolavirus (EBOV) infection.

•  Tässä otsikon työssä tutkijat  selvittivät   happaman sfingomyelinaasi-entsyymin  ja sen substraatin,  sfingomyeliinin, roolin ebolavirusinfektiossa.  Työ oli suoritettava bioturvallisuustasossa 4  luonnonviruksella (wt) ja mekanistiset analyysit suoritettiin käyttämällä virusksen pseudotyyppejä ja viruksen kaltaisia partikkeleita.

Here, we investigated the role of ASMase and its substrate, SM, in EBOV infection. The work was performed at biosafety level 4 with wild-type virus with specificity and mechanistic analysis performed using virus pseudotypes and virus-like particles.

•  Tutkijat havaitsivat, että viruspartikkelit (VLP)  assosioituivat vahvasti solukalvon  sfingomyeliinipitoisiin alueisiin ja että sfingomyeliinin hupeneminen   vähensi EBOV infektiota.
  

 We found that virus particles strongly associate with the SM-rich regions of the cell membrane and depletion of SM reduces EBOV infection.

•  Happamalle sfingomyelinaasientsyymille spesifiset lääkkeet ja multippelit siRNA.t  estivät vahvasti EBOV infektiota ja EBOV glykoproteiineilla  pseudotyypattuja viruksia, mutta eivat estäneet  prototyyppiviruksen  VSV glykoproteiinilla pseudotyypattuja viruksia. 

 ASM-specific drugs and multiple small interfering RNAs strongly inhibit the infection by EBOV and EBOV glycoprotein pseudotyped viruses but not by the pseudotypes bearing the glycoprotein of vesicular stomatitis virus.

• Mielenkiintoinen löytö oli virusten kaltaisten partikkelien (VLP)  vahva   sitoutuminen pinnalle lokalisoituneeseen  happamaan sfingomyelinaasiin ja samoin  sfingomyeliinipitoisiin  kohtiin.  Tutkijoitten  mukaan solujen tehokkaalle EBOV - infektoitumiselle  on välttämätöntä happaman sfingomyelinaasin aktiivisuus ja sfingomyeliinin läsnäolo. Tämän tien esto saattaneisi tarjota uusia  väyliä lääketerapiaan.
  

 Interestingly, the binding of virus-like particles to cells is strongly associated with surface-localized ASMase as well as SM-enriched sites. Our work suggests that ASMase activity and SM presence are necessary for efficient infection of cells by EBOV.
 The inhibition of this pathway may provide new avenues for drug treatment.

Päivitystä 15.11. 2014. Päivitys 54.11. 2014

hakusnana: EBOV ja lysosomi? Lektiinit. DC-SIGN/R ja LSECtiini

 ( 2 vstausta)

LÄHDE: Virology. 2008 Mar 30;373(1):189-201. Epub 2008 Feb 20.

Interactions of LSECtin and DC-SIGN/DC-SIGNR with viral ligands: Differential pH dependence, internalization and virion binding.

Gramberg T¹, Soilleux E, Fisch T, Lalor PF, Hofmann H, Wheeldon S, Cotterill A, Wegele A, Winkler T, Adams DH, Pöhlmann S.

Tiivistelmän suomennos, Abstract

• DC-SIGN/R ( eli  kalsiumista riippuvat lektiinin DC-SIGN ja DC-SIGNR, sitovat  runsasmannoosisia hiilihydrattirakenteita monissa viruksissa.  Sitävastoin niiten sukuinen lektiini LSECtin  ei kykene tunnsitamaan mannoosia-pitoisia glykaanirakenteita ja se tekee interaktiota  paljon rajoitetumpaan viruskirjoon.  Tässä työssä tutkijat analysoivat, jos nämä lektiinit eroavat ligandiliittymisien suhteen.

The calcium-dependent lectins DC-SIGN and DC-SIGNR (collectively termed DC-SIGN/R) bind to high-mannose carbohydrates on a variety of viruses. In contrast, the related lectin LSECtin does not recognize mannose-rich glycans and interacts with a more restricted spectrum of viruses. Here, we analyzed whether these lectins differ in their mode of ligand engagement. 

 Tutkijat havaitsivat , että LSECtin ja DC-SIGN, joita molempia ilmenee   maksassa, imusolmukkeessa ja luuytimessä sinusoidaalisissa endoteliaalisissa soluissa, sitovat Ebolaviruksen  liukoista glykoproteiinia (EBOV-GP)   vertailtavissa olevia määriä.
 Samaan tapaan LSECtiini, DC-SIGN ja Langerhansin soluille spesifinen lektiini langeriini sioutuivat helposti liukoiseen  HIV-1 GP proteiiniin. Kuitenkin vain DC-SIGN pyydysti HIV-1 partikkeleita, mikä viittaa siihen, että  liukoiseen GP-proteiiniin sitoutuminen ei välttämättä ole virioniin liittyneen GP:n sitoutumiselle ennusteena.
Kun LSECtiini pyydysti EBOV-GPproteiinia,  triggeröityi ligandin internalisoituminen, mikä viittaa siihen, että sekä LSECtiini kuten DC-SIGN saattaisivat toimia antigeenin  sisäänottoreseptoreina.
Kuitenkin eri  lektiiniligandien solunsisäiset kohtalontiet voinevat  olla erilaisia.
Täten  altistus matalalle pH miljöölle , kuten endosomien ja lysosomien  hapan ontelonsisäinen miljöö , vapautti niitä ligandeja  jotka olivat sitoutuneena DC-SIGN/R molekyyliin, mutta ei vaikuttanut LSECtiinin ligandi-interaktioihin.  Tutkijoitten tulokset  selventävät eroja  patogeenien pyydystämisessä  DC-SIGN/R ja LSECtiini molekyyleillä, mikä viittaa  näiden lektiineiden  erilaisiin biologisiin funktioihin.

LSECtin and DC-SIGNR, which we found to be co-expressed by liver, lymph node and bone marrow sinusoidal endothelial cells, bound to soluble Ebola virus glycoprotein (EBOV-GP) with comparable affinities. Similarly, LSECtin, DC-SIGN and the Langerhans cell-specific lectin Langerin readily bound to soluble human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) GP.
 However, only DC-SIGN captured HIV-1 particles, indicating that binding to soluble GP is not necessarily predictive of binding to virion-associated GP. Capture of EBOV-GP by LSECtin triggered ligand internalization, suggesting that LSECtin like DC-SIGN might function as an antigen uptake receptor. 
However, the intracellular fate of lectin-ligand complexes might differ. Thus, exposure to low-pH medium, which mimics the acidic luminal environment in endosomes/lysosomes, released ligand bound to DC-SIGN/R but had no effect on LSECtin interactions with ligand. Our results reveal important differences between pathogen capture by DC-SIGN/R and LSECtin and hint towards different biological functions of these lectins.

PMID:

18083206

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Artikkeli pohdittavaksi: Prototyppi(-)ssRNA viruksista VSV.: 5´´ mRNA Gaplisäys ja- metylaatio ja 3´mRNA polyadenylaatio.

http://www.intechopen.com/books/methylation-from-dna-rna-and-histones-to-diseases-and-treatment/messenger-rna-cap-methylation-in-vesicular-stomatitis-virus-a-prototype-of-non-segmented-negative-se

Kysymys: Onko ebola rokkotauti? Jos tulee rokkoja, tauti on rokkotauti.

Ebolarakkuloiden kuvia on internetissä.
 Tässä pitää jotenkin järkeillä mikä on ihorokkojen osuus.
Tauti tulee eläimistä, joilla on turkki ja ihmisissä tauti  on  vielä on sellaisessa vaiheessa että  vaatii lähikontaktin infektoivaan materiaan. Ne lepakothan  pystyvät sietämään virusta, joten  niistä ei näe sen ihmeempää nahkasta.
Siinä on jokin  barrieri , este, vielä ettei se ebola pahemmin ja nopeammin leviä.
 Mononegalevirales tuhkarokko kutienkin on tappava  tauti ( yli 300 kuolee päivittäin vielä nykyään, rokote on olemassa ja sillä on ihottuma. Tuskin sen  ihottuma on kuolinsyy, toimii kutienkin diagnoosiapuna).

 Entä ebolaihottuma?
 Saako jokainen ebolapotilas ihoreaktion tai ehtiikö saada?
Monentenako päivänä iho alkaa rokahtua tässä uudessa purkauksessa?

Kaksi vuotta sitten ( ennen tätä 2014 ebolataudin nykypurkausta)  julkaistu   PubMed  artikkeli  antaa tietää seuraavaa ihotautilääkärin kannalta: :

LÄHDE:
 Int J Dermatol. 2012 Sep;51(9):1037-43. doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.05379.x. Cutaneous manifestations of filovirus infections.

Nkoghe D¹, Leroy EM, Toung-Mve M, Gonzalez JP.

Tiivistelmä, Abstract

• EBOV ja MARV, nämä kaksi filovirusta Filoviridae perheesta ( Mononegavirales)  ovat  kaikkein virulenteimpiin patogeeneihin kuuluvia mitä tulee ihmisiin ja kädellisiin eläimiin- ja ne aiheuttavat hemorrhagisen kuumeen purkautumia keski-Afrikan maissa ja niissä on kuolleisuusprosentti ollut jopa 90%. Todennäköiset virussäiliöt ovat hedelmälepakot ja ihminen saa tartunnan lepakkokontaktista tai infektoituneitten isojen eläinten ruhoista tai ihmisestä ihmiseen välittyvänä tartuntana, joka tulee kehon nesteiden, lääketieteellisen hoidon  tai hautajaisten ( vainajaan koskemisen)  välittäminä,

Ebolavirus and Marburgvirus, two filoviruses belonging to the Filoviridae family, are among the most virulent pathogens for humans and non-human primates, causing outbreaks of fulminant hemorrhagic fever (HF) in Central African countries with case fatality rates of up to 90%. Fruit bats are the likely reservoir, and human infection occurs through contact with bats or infected large-animal carcasses or by person-to-person contact (through body fluids, medical care, and burial practices).

• Kaavamaisesti ajatellen kliiniset manifestaatiot tulevat kolmessa perättäisessä  vaiheessa  ja niihin kuuluu yleisoireet, gastrointestinaalsiet häiriöt ja mukokutaaniset häiriöt. Kuolema seuraa verenvuodollisista komplikaatioista.  Ihottuma, pääasiallisin ihohäiriö, on epäspesifinen eikä  ole  differentiaalidiagnostiikassa varma viite. Mutta mmunohistokemiallinen tutkimus ihobiopsiasta tai menehtyneen henkilön näytteistä voivat varmistaa diagnoosin.
•   (Tämä on dermatologien kirjoitama  artikkeli)

 Schematically, clinical manifestations occur in three successive phases and include general, gastrointestinal, and mucocutaneous disorders.
 Death usually results from hemorrhagic complications. Cutaneous manifestations rarely make a major contribution to disease severity but can assist with the diagnosis. Rash, the main cutaneous disorder, is nonspecific and cannot guide the differential diagnosis. Immunohistochemical examination of skin biopsy or necropsy specimens can confirm the diagnosis.
© 2012 The International Society of Dermatology.

Komemnttini:  Pohtiessani ebolan  transkriptio-replikaatio-translaatiojärjestelmää  minusta siinä on 3 faasia produktien suhteen.

 Tässä mainitteen kolme selkeää peräjälkeistä vaihetta kliinisessä  oireistossa ja ne voivat vastata  ebolan transkriptio-replikaatio-translaatiokykyä ja  produktiota.
Alkuvaiheessa kun virus on päässyt ensinnäkin  vain  endosomiin, se lähettää    sGP materiaalia  systeemisesti vaikuttamaan immuunivasteen  decoy-tekijänä harhauttajana suuntaamaan immuunivasteen kohde pois itse viruksen genomin piilopaikasta:. GPprosessointi   pysyttäytyy kaukana RNP partikkelin tapahtumsita  ja suurin osa siitä posituu solusta  liukoisena  eritettynä  materiaalina  ja siinä pitäisi olla  lähinnä vain extravirionaalista  GP-ainesta- joten mikään  herännyt immuunivaste ei vikuuta  solun sisällä olevaa  virussisältöä. Kalvoon jääneellä  transmembraanilla gp/G2 osalla on omia immunosuppressiivisia ominaisuuksiaan.
Virus ei pysty millään aluksi replikoimaan  tarpeeksi  runsaasti erittäin pitkää vRNA-säiettään, koska ei ole materiaalia. Ehkä se ei saa yhtään  täyspitkää replikaattia  alkuvaiheesa aikaan millään.transkriptoituu  runsaasti  nukleokapsidin tarvitsemaa  proteiinia ja  edelleen SGP;:tä ( decoymateriaalia)

EBOV vRNA-genomisäikeen ( lähemmä  (19 000 nukleotidiä pitkä) nopea  syntetisointi viruspartikkeliksi RNP muotoon pakattuuna, voi tapahtua vasta, kun kudosta ja tumamateriaalia,  DNAkromatiinia on hajoitettu liuokseksi, eli aivan viimeisessä kudosproteolyyttisessä vaiheessa. jolloin tulee myös jo ihottumia ja limakalvo-oireita.

Välivaihe jolloin on  endoteeliperäisiä oireita ( gstrointestinaalisia) tulee siitä kun systeeminen sytokiinivate on myrskyämään päin ja solun  sisällä   virus on jo alkanut syntetisoida rakenneproteiinejaan ja filia putkiaan odottamaan niiten  myöhempää täyttömahdollisuutta   virusten helminauhalla. Putket voivat olla hyvin pitkiä ulokkeita soluista ja niitä voi tietysti irtoillakin ja  jatkaa iimmuunijärjestelmän harhauttamista ajankuluksi- ne saavatkin aikaan sytokiinimyrskyn ja  immuunijärjestelmän akselin täysmurtuma ja immuunipuolusutksen luhistuman. Ebola ei säää isäntäkehoa, koska se tarvitsee isäntäkehon vitaalimateriaalia. ja pienikin aika  jonka isäntäkeho pysyy hengissä riittää sille ja se voi ilmeisesti jonkin aikaa lisääntyä myös  kuolleessa kehossa.(?)

Alkuvaiheessa voisi olla mahdollista hyvin varhain saada  häirittyä  täyspitkän replikaatin  teko esim  modifioiduilla nukleotideillä ennen kuin se saa  ihmisgenomista  ne yltäkylläisen runsaat nukleotidit.

Joka tapauksessa kun  virus on ehtinyt GP-tekijäkirjollaan tuhota massiivisti mm. kaikki T-solut Ei ole enää mitään T-soluvastetta saatavissa,  siis  rokotevastetta  liian myöhäisessä vaiheessa, arvelen. 
T-soluviritystila ja interferonigeenien aktivaatio   pitäisi preventiivisesti jo saada aikaan. Siis ehkä ebolarokotus tulee joskus olemaan kuten tuhkarokkorokotus.  Nehän ovat pahat  ja tappavat Mononegavirales  viruksia molemmat. HIV-rokotuskin on  tervetullut, sillä  EBOV infektion  gpG2 näyttää hankkineen jotain  retrovirusominaisuuksia rakenteeseensa.- mikä voisi selittää että Ebov hajoittaa   solun DNA:n. rakenneosiksi. Hiv vain asettuu itse  genomin joukkoon.
, 

Tuhkarokko- ja vihurirokkorokotus virittää adaptiivisen immuunivasteen

Tuhkarokko on negatiivinen ssRNA virus ( Sagovirales)  ja kuuluu paramyxoviruksiin mononegalvirales lahkoon ainakin aiemman luokittelun mukaan. Tuhkarokkoon kuolee nykyäänkin yli 300 henkilöä joka päivä, ja  turhaa rokottamisen välttämistä on Euroopassakin, kun taas muualla  rokotuksen kattavuus on ongelma  sen takia ettei ehditä jostain  syystä rokottaa lapsia kattavasti.

Miten  tuhkarokko ja vihurirokkorokotukset virittävät adaptiivisen immuunijärjestelmän. 

SNP assosioituu yleisesti näihin immuunivasteisiin.  

///---Taxonomiasta: Kertaus tässä yhteydessä:
 MEASLES  Tuhkarokko, Mässling) Ryhmä V  (-) ssRNA
Group V—negative-sense ssRNA viruses
There is one order and eight families recognised in this group. There are also a number of unassigned species and genera.

• Order Mononegavirales
  • Family Bornaviridae—Borna disease virus
  • Family Filoviridae—includes Ebola virus, Marburg virus
  • Family Paramyxoviridae—includes Measles virus, Mumps virus (Sikotauti, Påssjuka) , Nipah virus, Hendra virus
  • Family Rhabdoviridae—includes Rabies virus
  • Family Nyamiviridae—includes Nyavirus

RUBELLA ( Vihurirokko, Röda Hund) on ryhmässä IV, (+) ssRNA viruksia.
Group IV—positive-sense ssRNA viruses
Family Togaviridae—includes Rubella virus, Ross River virus, Sindbis virus, Chikungunya virus ---///

LÄHDE:

Immunogenetics. 2014 Nov;66(11):663-9. doi: 10.1007/s00251-014-0796-z. Epub 2014 Aug 21.Single-nucleotide polymorphism associations in common with immune responses to measles and rubella vaccines. Ovsyannikova IG¹, Salk HM, Larrabee BR, Pankratz VS, Poland GA.

Tiivistelmä, Abstract

• Immuunivasteen kandidaatigeeneissä ilmenevä  yksittäiset  nukleotidipolymorfismit  (SNP) arvioittiin tuhkarokko- ja vihurirokkospesifisistä  neutraloivista vasta-aineista, gamma-interferoni- ja IL-6 interleukiinierityksestä kahdella  erillisellä korrelaatioanalyysillä terveitten rokotettujen kohortista. 

Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate immune response genes were evaluated for associations with measles- and rubella-specific neutralizing antibodies, interferon (IFN)-γ, and interleukin (IL)-6 secretion in two separate association analyses in a cohort of healthy immunized subjects.

•  Tutkijat tunnistivat yhteensä  kuusi SNP-korrelaatiota tuhkarokkospesifisissä ja vihurirokkospesifisissä vasteissa  spesifisesti neutraloivia vasta-ainetiittereitä (DDX58), erittynyttä  interleukiinia  IL-6 8IL10RB, IL12B) ja erittynyttä gammainterferonia( IFNAR2, TLR4).

 We identified six SNP associations shared between the measles-specific and rubella-specific immune responses, specifically neutralizing antibody titers (DDX58), secreted IL-6 (IL10RB, IL12B), and secreted IFN-γ (IFNAR2, TLR4)

•  Antivirusgeenissä, joka kuuluu luonnollisen ammuniteetin  alueelle, geeni DDX58,  havaittiin introninen SNP (rs669260) ja se korreloi merkitsevästi kohonneisiin neutraloiviin vsta-ainetiittereihin sekä tuhkarokon että vihurirokon virusantigeenillä  rokottamisen jälkeen (post- MMR vaccination).

 An intronic SNP (rs669260) in the antiviral innate immune receptor gene, DDX58, was significantly associated with increased neutralizing antibody titers for both measles and rubella viral antigens post-MMR vaccination (p values 0.02 and 0.0002, respectively).

•  Merkitsevää korrelaatiota havaittiin myös IL10RB ja IL12B  geenipolymorfian  ja virusspesifisten IL-6-vasteiten   variaatioitten kesken.

 Significant associations were also found  between IL10RB (rs2284552; measles study p value 0.006, rubella study p value 0.00008)  and IL12B (rs2546893; measles study p value 0.005, rubella study p value 0.03)  gene polymorphisms and variations in both measles- and rubella virus-specific IL-6 responses. 

•  Tutkijat havaitsivat myös korrelaatiota IFNAR2 ja TLR4 geenien  SNP:itten ja gammainterferonin erityksen kesken - mitä taaphtui  sekä tuhkorokko-että vihurirokkorokotusspesifisenä immuunivasteena.

We also identified associations between individual SNPs in the IFNAR2 and TLR4 genes that were associated with IFN-γ secretion for both measles and rubella vaccine-specific immune responses.

•  Nämä tutkimukset  ovat ensimmäiset , jotka viittaavat SNP-korrelaation olevan tavallista tuhkarokko- ja vihurirokkorokotuksien immuunivasteissa ja että monien antiviraalien geenien ( niin luonnollisen kuin adaptiivisen immuunivasteen antivirusgeenien)  SNP:t saattanevat antaa oman osansa ihmisen   antivirusvasteen kokonaisuuteen. .

 These results are the first to indicate that there are SNP associations in common across measles and rubella vaccine immune responses and that SNPs from multiple genes involved in innate and adaptive immune response regulation may contribute to the overall human antiviral response.

PMID:

25139337

[PubMed - in process]

PMCID:

PMC4198472

[Available on 2015/11/1]

Ebola virus Fuusiopeptidi (FP) kohta ja HR1-HR2-alue.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cddsrv.cgi?uid=197367
Ebolan Gp-geenin prosessoinnista tulee  mielenkiintoisia tuoteita, joitten käsittämiseen  kyllä saa panostaa aikaa.

Ebolan  negatiivissäikeinen  genomi  on yhtäjaksoinen kuten Mononegales viruksilla  ja sen pituus nukleotideina on 1- 18 875, josta sitten kun virus on kyennyt  monivaiheisesti ujuttamaan geneettisen materiaalinsa ihmisen  tai muun isännän solujen sytosoliin (, missä on  mRNA:ta lukeva ribosomilaitteisto ja  proteiinia tuottava endoplasmaattinen verkosto), se  sitten  isäntäsolun ja omien eväsproteiinien alkuavulla yhteistyönä  virionin  RNP partikkelin   varjellusti pakatusta  sytosoliin päästetystä negatiivisesta pitkästä jouhestaan  (johon on 7 geeniä koodattuna peräkanaa)  antaa  transkriboida antigenomiaan, replikoida genomiaan ja ,transkriboida  mRNA:ta, joka sitten  translatoituu  proteiineiksi. vRNA- käsittely  tapahtunee  sytosolin  inkluusioissa perinukleaarisesti hyvin suojatussa miljöössä.  .
 Solun ribosomijärjestelmässä luetaan viruksen  mRNA proteiinimuotoon: koodin kolmea nukleotidia tunnistavat  tRNA-muodot tuovat sitten joka  koodia vastaavan aminohapon toisensa jälkeen Ribosomille yhteenliitettäväksi viruspeptidiksi.  Kun  mRNA:t  kirjoittautuvat   tuosta  pitkästä genomisesta vRNA:sta soluissa  vRNA  omaa    tarkat  alku ja loppukohdat näille  7 peräkkäiselle mRNA-sanomalle,  joten tuloksena on ainakin  seitsemän  eri mRNA:ta  ja  ne voidaan  translatoida, kääntää, proteiinikielelle ja saadaan  seitsemän proteiinia, mutta  Ebolalla on  yhden geenin (GP) luennassa  poikkeusjärjestelmä ja siitä geenistä voi lukeutua  kahta eri mRNA- muotoa. Molemmat ovat geenikohdasta 5883-8241 ( pituus 2389)
 Toinen muoto tuottaa  lyhempää  nonstrukturaalista proteiinia joka erittyy liukoisena ja
toinen tuottaa  sitä rakenne  glykoproteiinia joka asettuu  piikkeinä virionin pintaan.peplomeereinä
Jälkimmäisessä tapauksessa RNA:n editoinnista tapahtuu ilmiö (Ribosomal slippage), jotta pitempää  GP proteiinia  syntyy.  (1-676). Se  prosessoituu furiinilla kahteen osaan ja muodostaa G1-G2-heterodimeerin, joista peplomeeri koostuu ja asettuu virionin kalvoon transmembraanilla osalla.

GP geenistä tulee siis   monikirjoisempaa   proteiinimateriaalia. 
 Molemmat  muodostuneet proteiinit  käsitellään entsymaattisessti furiinilla.  joten
Nonstrukturellista  liukoisesta  tulee  SGP partikkeleita: Sen mRNA tuottaa pieniä liukoisia proteiineja( 372 aminohappoa), jotka   linkkiytyvät dimeeriksi paralleelisti asettuen ja niissä on -ss-  sidos välillä. Furiini prosessoi sen ja tuloksena on SGP ja pieni deltapeptidi..

Strukturelli GP, jonka furiini on  prosessoinut  GP1,2 muotoon heterodimeeriksi muodostaa  kalvoon ankkuroituneita trimeerejä (peplomeerejä), jonka GP1 osa ei ole liittynyt virioninkalvoon vaan GP2 osaan, joka ankkuroituu transmembraaniosalla  kalvoon.  Kalvosta  viruksen jo ollessa infektoimisen   endosomaalissa  vaiheessa ADAM17  endogeninen entsyymi irrottaa  GP1,2 delta osan joka erittyy ja jäljelle jää kalvoon GP2 transmebraanista osaa, josa on mielenkiintoisia  yksityiskohtia, sillä se vaikuttaa asemallaan  lopuksi  pääsyn endosomista  solun sytoplasman puolelle ja on strateginen viruksen  sisäänpääsyn viime vaiheen tekijä - mutta tietysti  sen takia että siinä on kohtia joiden kautta  vaikuttuu infektion eteneminen.- Infektoimsita  edistävä  systeeminen  immuunisuppressio   taas on osaltaan erittyneiten  GP proteiinimateriaalien  monipuolista  ja monivaheista  vaikutusta---

Mikä on ebolan kaltainen HR1-HR2?
 Heptad Repeart 1- heptad repeat 2.alue
Filoviruksissa EBOV ja MARV   transmembraanissa alayksikössä esiintyy  tällaiset  alueet ja vastaavat domeenit.
Tällainen domaanialaperhe  käsittää  molemmat HR alueet  useissa  endogeenisten retrovirusten (ERV) ja  infektiöösien retrovirusten  (niihin luettuna Ebolavirus gp2, Marburg virus gp ja  useiden ERV endogeenisten retrovirusten gp/transmembraanialyksikkö

cd09850: Ebola-like_HR1-HR2 

heptad repeat 1-heptad repeat 2 region of the transmembrane subunit of Filoviridae viruses (Location  557-629, length 73), Ebola virus and Marburg virus, and related domains

This domain subfamily spans 

 both heptad repeats of the glycoprotein (gp)/transmembrane subunit of 

• various endogenous retroviruses (ERVs)
•  and infectious retroviruses, including Ebola virus gp2, Marburg virus gp,
•  and the envelope proteins of various ERVs, including human HERV-R_c7q21.2 (ERV-3).

 This domain includes an N-terminal heptad repeat,

a CKS17-like immunosuppressive region,

 a CX6C motif that forms an intrasubunit disulfide bond,

 and a C-terminal heptad repeat.

 N-terminal to HR1-HR2 region is a fusion peptide (FP), 

 and C-terminal, is a membrane-spanning region (MSR). 

Viral infection involves the formation of a trimer-of-hairpins structure (three HR1s helices, buttressed by three HR2 helices lying in antiparallel orientation). 

In this structure, the FP (inserted in the host cell membrane) 

and MSR (inserted in the viral membrane) are in close proximity. 

ERVs are likely to originate from ancient germ-line infections by active retroviruses.

 Some ERVs play specific roles in the host. 

However, it is unclear whether ERV-3 has a critical biological role: it is expressed in the placenta, but is not fusogenic, has an immunosuppressive domain, but lacks a fusion peptide.

 Filoviridae, the family of viruses including Ebola and Marburg, may have acquired this domain via horizontal transfer from retroviruses.
Mien  sijoittuvat alueet  GP-proteiiniessa
the transmembrane subunit of Filoviridae viruses (Location  557-629, length 73)
Homotrimer interphase ,polypeptide binding location 557-629
HR1-GP1 interphase ( polypeptide bining 557-594
Immunosuppressive region 584-600 (Span 17)
HR1A 557-565 (9 span)
HR1C 576-582 (7 span)
Cl binding site (583-586 (4 span)

 HR1D 583-598  (16 span)

CX(6,7)C motif 601-608 ( 8 span)

Ebolavirustauti: Sytokiinimyrsky Artikkeli vuodelta 2010: T-solujen massiivi tuhoutuminen.

LÄHDE:: http://www.plosntds.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pntd.0000837

Human Fatal Zaire Ebola Virus Infection Is Associated with an Aberrant Innate Immunity and with Massive Lymphocyte Apoptosis

Nadia Wauquier equal contributor,
Pierre Becquart equal contributor,
Cindy Padilla,
Sylvain Baize,
Eric M. Leroy mail
Published: October 05, 2010

Tiivistelmän suomennosta

• Tausta. Ebolavirus ZEBOV aiheutaa lettaalia verenvuotokuumetta ja pahimmillaan kuoleisuus on ollut 90% ja päivissä.  Useimmat immuunivasteet on selvitetty koeputkitutkimuksista ja eläinmalleista. Harvalukuiset tiedot ihmisten immuunivasteista  johtuvat  lähinnä siitä, että taudinpurkaukset ovat tapahtuneet  syrjäisillä seuduilla Tässä  tutkimusasetelmassa .julkaistut  immuunivasteet perustuvat pieneen näytemäärään ja immunologisiin merkitsijöihin   rajattuihin  paneleihin, jotka antavat  jonkin verran eriäviä tuloksia.

Abstract
Background. Ebolavirus species Zaire (ZEBOV) causes highly lethal hemorrhagic fever, resulting in the death of 90% of patients within days. Most information on immune responses to ZEBOV comes from in vitro studies and animal models. The paucity of data on human immune responses to this virus is mainly due to the fact that most outbreaks occur in remote areas. Published studies in this setting, based on small numbers of samples and limited panels of immunological markers, have given somewhat different results

• Menetelmä. Tiedemiesryhmä tutki 56 verinäytettä 42 menehtyneeltä ja 14 toipuneelta ebolapotilaalta Näytteet ajoittuivat vuosiin 1996- 2003 kahden purkauksen väliseen aikaan. Luminex- tekniikalla tutkittiin 50 sytokiini kaikista 56 näytteestä ja fenotyyppinen anamyylis tehtiin flow cytometry- menetelmällä.

Methodology/Principal Findings

Here, we studied a unique collection of 56 blood samples from 42 nonsurvivors and 14 survivors, obtained during the five outbreaks that occurred between 1996 and 2003 in Gabon and Republic of Congo. Using Luminex technology, we assayed 50 cytokines in all 56 samples and performed phenotypic analyses by flow cytometry

• Tulokset.  Tutkijat havaitsivat korrelaation fataalilla taudilla ja seuraavien sytokiinien hypersekretiolla.
• Lukuisat pro-inflammatoriset sytokiinit (IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15 and IL-16), kemokiinit ja kasvotuekijät (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, M-CSF, MIF, IP-10, GRO-α and eotaxin).
  
• Menehtyneillä oli tyypillisesti myös hyvin matalat pitoisuudet kiertäviä sytokiineja, joita T-solut tapaavat tuottaa (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) ja perifeerisissä soluissa oli merkitsevä putoama d CD3+CD4+ and CD3+CD8+ kantavista soluista ja hyvin suuri lisääntymä CD95 expressiosta T-imusoluisssa.
  

Findings: We found that fatal outcome was associated with hypersecretion of numerous proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15 and IL-16), chemokines and growth factors (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, M-CSF, MIF, IP-10, GRO-α and eotaxin). Interestingly, no increase of IFNα2 was detected in patients. Furthermore, nonsurvivors were also characterized by very low levels of circulating cytokines produced by T lymphocytes (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) and by a significant drop of CD3+CD4+ and CD3+CD8+ peripheral cells as well as a high increase in CD95 expression on T lymphocytes.

• Yhteenveto ja asian merkitys: Tämä työ oli aikanaan laajin, mikä ihmisistä tehtiin jotta saatiin osoitetuksi luonnollisen immuunivasteen poikkeavuuksien assosioituvan taudin fataliteettiin ja yleisen adaptiivisen immuniteetin supressiotilaan. Luonnollisen immuunipuolustuksen reaktiota luonnehdittiin sanoin “sytokiinimyrsky”, jossa lukuisia proinflamamtorisia sytokiineja, kemokiineja ja kasvutekijöitä erittyy suuria liikamääriä ja silmiinpistävästi puuttui antiviraalinen IFNalfa2. Immuunisupprressiota taas luonnehti hyvin matalat pitoisuudet T-lymfosyyttien tuottamia sytokiineja ja massiivinen perifeeristen CD4 ja CD8 T-imusolujen kato, mikä mahdollisesti tapahtui Fdas7FasL-väliteisellä apoptoosilla. 
• (KUVA immuunijärjestelmän  hierarkiasta, jossa on kaksi  siipeä. Vasemmassa alakulmassa on adaptatiivisen järjestelmän  taitavat  spesifistä immuunivastetta räätälöivät solut, jotka  siis tehdään  ebolainfektiossa  itse asiassa olemattomiksi oikeanpuolen sytokiinien  liikaerityksen, sytokiinimyrskyn   tulvalla).. Siis EBOV ikäänkuin murskaa  vasemman puoleiset linjat ja luxoi pois raiteilta oikeanpuoliset linjat. ihmisen immuunipuolustuksen käsivarret).Tosin  käytännössä asia on vielä monimutkaisemp).
•  

Conclusions/Significance

This work, the largest study to be conducted to date in humans, showed that fatal outcome is associated with aberrant innate immune responses and with global suppression of adaptive immunity. The innate immune reaction was characterized by a “cytokine storm,” with hypersecretion of numerous proinflammatory cytokines, chemokines and growth factors, and by the noteworthy absence of antiviral IFNα2. Immunosuppression was characterized by very low levels of circulating cytokines produced by T lymphocytes and by massive loss of peripheral CD4 and CD8 lymphocytes, probably through Fas/FasL-mediated apoptosis.
Suomennosta 24.11.2014 

DC-SIGN

http://en.wikipedia.org/wiki/DC-SIGN
Dendriittisoluspesifinen  intersellulaariseen adheesio molekyyliin-3-tarttuva non-integriini
CD209, proteiini,jota ihmisessä koodaa geeni CD209.

DC-SIGN on C-tyyppinen lektiinireseptor,i jota esiintyy sekä makrofagien että dendriittisolujen pinnalla.
Makrofagipinnalla DC-SIGN tunnistaa ja sitoo  mannoosityyppisiä hiilihydraatteja, erästä  PAMP luokkaa, Näitä PAMP molekyylitapoja  tyypillisesti esiintyy viruksissa, bakteereissa ja sienissä
 (patogeeneihin assosioituvaa molekulaarista mallia = PAMP).
Tästä PAMP-interaktiosta aktivoituu fagosytoosi.  Solut koettavat "niellä ja syödä" näitä patogeenejä.
Myeloisissa ja pre-plasmasytoideissa dendriittisoluissa DC-SIGN välittää dendriittisolujen  paikallekierimisinteraktioita veren endoteelisolun kanssa ja auttaja T-solujen (CD4+) aktivaatiota ja patogeenisten hapteenien tunnsitamista.

 Kuva rolling tapahtumasta:  endoteelissä valkosolujen  kieriessä ( rolling)



DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) also known as CD209 (Cluster of Differentiation 209) is a protein which in humans is encoded by the CD209 gene.^[1]
DC-SIGN is a C-type lectin receptor present on the surface of both macrophages and dendritic cells. DC-SIGN on macrophages recognises and binds to mannose type carbohydrates, a class of pathogen associated molecular patterns PAMPs commonly found on viruses, bacteria and fungi. This binding interaction activates phagocytosis.^[2] On myeloid and pre-plasmacytoid dendritic cells DC-SIGN mediates dendritic cell rolling interactions with blood endothelium and activation of CD4+ T cells, as well as recognition of pathogen haptens.

Seuraavassa kuvassa DC solulla ( dendriittisolulla, josta tässä näkyy vain viivamainen solupinta ja siinä  reseptoreita DC-SIGN)(sinisiä) ja ne pyydystävät erään viruksen ja johtavat sen endosomiin. ja  solun tunnisituslaitteisiin ja  hävitettäväksi  perinteisen  solupuolustusajattelun mukaisesti. . Ebolavirus käyttää tätä keinoa vain päästäkseen  eräänlaiseen makropinosytoosiasemaan ja  endosomaaliseen tilaan.
 

Terveitten monosyyttien uusi luokittelu kolmeen alaryhmään

Vuodelta 2011 on artikkeli monosyyttein luokitelusta tunnusmerkkien perusteella.

LÄHDE: 

Blood. 2011 Aug 4;118(5):e16-31. doi: 10.1182/blood-2010-12-326355. Epub 2011 Jun 7.

Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets.Wong KL¹, Tai JJ, Wong WC, Han H, Sem X, Yeap WH, Kourilsky P, Wong SC.

Tiivistelmästä, suomennosta, Abstract

•  On uusi virallinen ihmismonosyyttein alaryhmien luokittelutapa. Siinä ne jaetaan kolmeen alaluokkaan, klassiseen, välimuotoiseen ja ei-klassiseen luokkaan.

Klassisten monosyyttein tunnukset ovat: (Cluster of Differentiation , CD)
(CD14(++)CD16(-)
Monosyyttien väliluokan tunnukset ovat:
(CD14(++)CD16(+))
Ei klassisten monosyyttein tunnukset ovat:
 (CD14(+)CD16(++))

New official nomenclature subdivides human monocytes into 3 subsets: the classical (CD14(++)CD16(-)), intermediate (CD14(++)CD16(+)), and nonclassical (CD14(+)CD16(++)) monocytes.

•  Tämä luokittelu antaa uusia haasteita, koska  monosyyttein heterogeenisyys tqavallisesti  ymmärretään lähinnä perustuneena kahteen alaluokkaan CD16(-) ja  CD16(+) monosyyteihin.

This introduces new challenges, as monocyte heterogeneity is mostly understood based on 2 subsets, the CD16(-) and CD16(+) monocytes.

•  Tässä artikkelin työssä tutkijat perusteelliseti määrittelivät nämä kolme monosyyttien alaluokkaa  käyttäen microarray-ja  flow cytometry- menetelmiä produktioanalyysissä.  He  havaitsivat , että väliluokan monosyytit ilmenivät  suurena geenienemmistönä (87%) ja pintaproteiinipitoisuuksissa, jotka  olivat   klassisten ja ei-klassisten monosyyttein pitoisuuksien väliltä.

 Here, we comprehensively defined the 3 circulating human monocyte subsets using microarray, flow cytometry, and cytokine production analysis. We find that intermediate monocytes expressed a large majority (87%) of genes and surface proteins at levels between classical and nonclassical monocytes.
 This establishes their intermediary nature at the molecular level.

• Havaitsimme lähisuhdetta  välimuotoisten ja ei-klassisten monosyyttein kesken  niitä erottavien piirteitten myötä.

  Välimuotoiset monosyytit  ilmensivät korkeimmat pitoisuudet  MHC II, CFRalfa2 ja CLEC10A. 
Nonklassiset monosyytit erottuivat  sytoskeletoninsa geenien uudelleenjärjestymisestä, inflammatoristen sytokiinien tuotannosta ja  CD294 ja Siglec 10 pintaexpressioltaan.
Lisäksi havaitsimme uusia piirteitä klassisista monosyyteistä_ AP-1 transkriptiofaktorigeenejä, CLEC4D ja IL-13Ralfa1 pintaexpressiota.

 We unveil the close relationship between the intermediate and nonclassic monocytes, along with features that separate them. Intermediate monocytes expressed highest levels of major histocompatibility complex class II, GFRα2 and CLEC10A, whereas nonclassic monocytes were distinguished by cytoskeleton rearrangement genes, inflammatory cytokine production, and CD294 and Siglec10 surface expression. In addition, we identify new features for classic monocytes, including AP-1 transcription factor genes, CLEC4D and IL-13Rα1 surface expression. 

•  Tutkijat havaitsivat lisäksi näyttöä  kolmen alaryhmän monosyyttein kesken  esiintyvästä kehityksellisestä suhteestä mihin kuuluu  asteittaiset  muutokset  kypsytysgeeneissä ja pintamerkitsijöissä.  Tarkasti määrittelemällä kolmen alaryhmän monsyytit terveyden vallitessa tutkijat nopeuttavat   kohteen tunnsitamista ja  poikkeuksien   yksityiskohtaisia analyysejä , joita saattaa eri taudien aikana monosyyttialaryhmissä tapahtua.

We also find circumstantial evidence supporting the developmental relationship between the 3 subsets, including gradual changes in maturation genes and surface markers. By comprehensively defining the 3 monocyte subsets during healthy conditions, we facilitate target identification and detailed analyses of aberrations that may occur to monocyte subsets during diseases.

Free full text
Suom. 24.11. 2014 

HUOM:  
EBOV . GP1,2 tekee interaktion isäntäsolun integriiniin ITGAV/alfa-V ja CLEC10A.
 Se myös sitoutuu ihmisen CD209 ja CLE4M , kollektiivisella nimellä  DC- SIGN(R)  sekä myös ihmisen FOLR1 reseptoreihin.

EBOV GP1,2 ja isäntäsolun integriinit ja muut reseptorit. Ihmisen integriini alfa V (CD51),

"(. GP1,2 tekee interaktion isäntäsolun integriiniin ITGAV/alfa-V ja CLEC10A.
 Se myös sitoutuu ihmisen CD209 ja CLE4M , kollektiivisella nimellä  DC- SIGN(R)  sekä myös ihmisen FOLR1 reseptoreihin)"
EbolavriusGP 1,2  ja isäntäsolun  ITGAV/alfa-V  interaktio?

Mikä on tuo isäntäsolun  ITGAV-alfa-V? 

Se on kehon soluproteiinin  vitronektiinin reseptori.  Sitä siis Ebolaviruskin osaa käyttää saadakseen kiinnekohtaa  ihmissolupintaan
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3685

Full Report

ITGAV integrin, alpha V [ Homo sapiens (human) ]

YHTEENVETO

Geenin tunnus.  Gene ID: 3685, updated on 22-Nov-2014

Virallinen symboli, Official Symbol

ITGAVprovided by HGNC

Virallinen koko nimi, Official Full Name

integrin, alpha V    provided by HGNC

Alkuperäinen lähde, Primary source

HGNC:HGNC:6150

Kts. v astaavia tietoja, See related

Ensembl:ENSG00000138448; HPRD:01903; MIM:193210; Vega:OTTHUMG00000132635

Geenityyppio Gene type

Proteiinia koodava geeni, protein coding

Sekvenssi, RefSeq status

Katsaus, REVIEWED

Organismi, Organism

Homo sapiens

Evoluutiolinjat, Lineage

Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo

Geeni tunnetaan myös synonyymeillä; Also known as

CD51; MSK8; VNRA; VTNR

• Yhteenveto, Summary

Tämä geeni koodaa proteiinia, joka on integriinien superperheen jäsen. 

 INTEGRIINIT ovat   heterodimeerisiä integraalisia kalvoproteiineja, jotka koostuvat alfa-ja beetaketjuista.  Tämä proteiini käy läpi  post-translationaalisen pilkkoutumisen, josta on tuloksena disulfidisilta  (-S-S-)  keveän ja raskaan ketjun välillä. Kombinaatiomahdollisuuksia eri integriineillä   on lukuisia beetaketjujen ollessa erilaisia. 

Tämä integriinialfaV-Proteiini  osoitaa  heterodimerisyyttä. Beeta ketju voi olla beeta1, beeta3, beeta5, beeta6 ja beeta8. Esim. heterodimeeri alfa v ja beeta3 muodostaa Vitronektiinin reseptorin.  ( Googlesta löytyy kuva: Kuvassa vasemmalla  vitronektiiniä asettuu tähän alfa-beta integriiniin)

 

 

Tämä proteiini tekee interaktioita useitten ECM-proteiinien  ( solun extrasellularisen matrixin) kanssa välittäen soluadheesiota ja sillä lie osuuta myös solumigraatioon.

On tehty oletus, että tämä proteiini säätelee angiogeneesiä ja syövän progressoitumista.

This gene encodes a protein that is a member of the integrin superfamily. Integrins are heterodimeric integral membrane proteins composed of an alpha chain and a beta chain. This protein undergoes post-translational cleavage to yield disulfide-linked heavy and light chains that combine with multiple integrin beta chains to form different integrins.

 This protein has been shown to heterodimerize with beta 1, beta 3, beta 5, beta 6, and beta 8; the heterodimer of alpha v and beta 3 is the Vitronectin receptor.

Alternatiivisesta pleissauksesta seuraa monia transkriptivarianteja, jotka tas koodavat eri proteiini-isoformeja. 

This protein interacts with several extracellular matrix proteins to mediate cell adhesion and may play a role in cell migration. It is proposed that this protein may regulate angiogenesis and cancer progression. Alternative splicing results in multiple transcript variants that encode different protein isoforms. [provided by RefSeq, May 2013]

Suom. 24.11. 2014

Ebolaviruksen glykoproteiinin ja VP35 antitetheriinivaikutus

LÄHDE:  Virol. 2012 May;86(10):5467-80. doi: 10.1128/JVI.06280-11. Epub 2012 Mar 7.Anti-tetherin activities of HIV-1 Vpu and Ebola virus glycoprotein do not involve removal of tetherin from lipid rafts.

Lopez LA¹, Yang SJ, Exline CM, Rengarajan S, Haworth KG, Cannon PM.

Tiivistelmän suomennosta, Abstract

BST-2 eli TETHERIINI on  isäntäsolun virusta hillitsevä  tekijä ja sen indusoi viruksen  havaitsemisestä virinnyt nterferonijärjestelmä.TETHERIINI pystyy sitten takertumaan solusta  ulospurkaantuviin virioneihin eikä päästä niitä irti solupinnasta vapauteen. TETHERIINIÄ rikastuu solujen lipidilevyihin mikrodomeeneihin, mutta sen kohdan valitsee myös moni vaipallinen virus.
Viruksilla on omia ANTI-TETHERIINI-tekijöitään, joilla ne koettaa saada virioninsa vapauteen. Esim. HIV-1 viruksella on Vpu proteiininsa joka tyypillissti toimii siten, että se poistaa TETHERIINIT  solukalvolta ( johtaen ne solun proteosomisilppuriin). Mutta- tutkijat arvelevat-  Ebolavirus GP  päinvastoin  ei puutu TETHERIININ sijaintiin solukalvolla. Tutkijat  selvittivät, miten ja missä se poistaa tieltään TETHERIININ restriktiivisen vaikutuksen. GP ei  estänyt TETHERIINIn  ja ulossilmukoituvan virionin asettumista samoihin tienoisiin..

BST-2/tetherin is an interferon-inducible host restriction factor that blocks the release of newly formed enveloped viruses. It is enriched in lipid raft membrane microdomains, which are also the sites of assembly of several enveloped viruses. Viral anti-tetherin factors, such as the HIV-1 Vpu protein, typically act by removing tetherin from the cell surface. In contrast, the Ebola virus glycoprotein (GP) is unusual in that it blocks tetherin restriction without apparently altering its cell surface localization. We explored the possibility that GP acts to exclude tetherin from the specific sites of virus assembly without overtly removing it from the cell surface and that lipid raft exclusion is the mechanism involved.
 However, we found that neither GP nor Vpu had any effect on tetherin's distribution within lipid raft domains. Furthermore, GP did not prevent the colocalization of tetherin and budding viral particles. Contrary to previous reports, we also found no evidence that GP is itself a raft protein. Together, our data indicate that the exclusion of tetherin from lipid rafts is not the mechanism used by either HIV-1 Vpu or Ebola virus GP to counteract tetherin restriction.

Free PMC Article

• Kommentti:

Miten TETHERIINI sitten  nitistetitin tai  käytettiin  jotenkin hyödyksi  Ebolaviruksessa ?

Tässä täytyy  ajatella, mistä TETHERIINI  ilmenee solupintaan: Se on tulosta  solun  antivirustilasta, jonka solu kehkeyttää interferonijärjestelmällään sensoriensa havaittua virusta  solun sisällä. 

EBOV  nitistää  monipuolisesti koko interferonijärjestelmän joten  sen järjestelmän  yli 100 antivirusgeeniä eivät pääse edes toteutumaan- niiden joukossa tämä restriktiotekijä TETHERIINI.

Wikipedia luettelee seuraavia asioita TETHERIINISTÄ:

•  HIV-1 virus voittaa tämän restriktiotekijän    proteiinillaan vpu, sillä vpu tekee interaktion TETHERIININ  transmembraaniseen domaaniin ja rekrytoi  beeta-TrCP2, joka aiheuttaa ubikitinaatiota ja johtaa täten TETHERIININ silppuroitumaan  proteosomissa. 
•  Äskettäin on havaittu, että TETHERIINI-geenivariantit  assosioituvat HIV-taudin progredioitumiseen., mikä korostaa BST-2 osuutta tyypin 1 HIV- infektiossa. 

•  Toinen kädellisten lentivirus SIV pystyy myös vastavaikuttamaan TETHERIINIIN poistamalla sen plasmamembraanista.  
• KSHV proteiini K5 pitää myös kohteena TETHERIINIÄ ja johtaa sen proteiinisilppuriin ubikitinaatiolla.  
• Ebolavirus vastavaikuttaa TETHERIINIIN  kahdella mekanismilla: VP35  proteiinillaan inhiboiden  monivaiheisesti  interferonisignalointitietä, jolloin TETHERIININ induktio estyy alavirtavaikutuksena. Lisäksi on havaittu, että kokopitkä GP saattaa joko  translokoida ( siirtää pois paikaltaan)  TETHERIININ tai repäistä TETHERIINI-rakenteen rikki.  
• Sendai-virusproteiini HN ja F johtavat TETHERIININ endosomiin tai proteosomiin  hajoamaan ja silppuroitumaan . 
• CHIKV proteiini nsP1 tekee interaktion TETHERIININ kanssa  repäisemällä irti TETHERIINI-virion- kompleksimuodostuman. 
• Solu-solu- tartunta virologisen synapsin kautta ihmisen retrovirustaudissa inhiboituu TETHERIINI-vaikutuksesta. TETHERIINI aggrekoituu virioneihin ja muuntaa vaimeaksi virionien infektiivisyyden.
• Oletetaan myös, että TETHERIINI saattaa osallistua  virologisen synapsin rakenteelliseen integriteettiin.

Furiinin ja ADAM17(TACE) entsyymien osuus EBOV GP-prosessoinnissa

lähde: EBOV GP (PubMed, protein) REFERENCE 8

 (residues 1 to 676)

  AUTHORS   Volchkov,V.E., Feldmann,H., Volchkova,V.A. and Klenk,H.D.
  TITLE     Processing of the Ebola virus glycoprotein by the proprotein
            convertase furin
  JOURNAL   Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (10), 5762-5767 (1998)
   PUBMED   9576958
  REMARK    PROTEOLYTIC PROCESSING OF ENVELOPE GLYCOPROTEIN.

 [PTM] Specific enzymatic cleavages in vivo yield mature proteins.

 The precursor is processed into GP1 and GP2 by host cell furin in the trans Golgi, and maybe by other host proteases, to yield the mature GP1 and GP2 proteins.
The cleavage site corresponds to the furin optimal cleavage sequence [KR]-X-[KR]-R. This cleavage does not seem to be required for function.
 

• GP2 eroaa GP1:sta  501K ja 502E aminohappojen välistä FURIININ avulla.

Site 501..502 (-re-) ( kohta jossa on Arg/ Glu 

/gene="GP" /site_type="cleavage" /experiment="experimental evidence, no additional details recorded" /note="Cleavage; by host furin."

Region 502..676 (-eaivnaqpk cnpnlhywtt qdegaaigla wipyfgpaaegiyieglmhn qdglicglrq lanettqalq lflrattelr tfsilnrkai dfllqrwggt chilgpdcci ephdwtknit dkidqiihdf vdktlpdqgd ndnwwtgwrq wipagigvtg viiavialfc ickfvf)

/gene="GP" /region_name="Mature chain" /experiment="experimental evidence, no additional details recorded" /note="GP2. /FTId=PRO_0000037487." 

• Tämä FURIINILLA  irti pilkottu  osa  502-676 prosesoituu edelleen. 

 Alkuosa  runsaasta, glykocalix  materiasta( musiinin kaltaisesta  lisukkeesta)  jota  GP1 kantaa,  sievistyy  pois entsyymeillä; eihän GP1 ankkuroidu kalvopintaan itse ollenkaan.  Se tekee  vain  pientä liitosta GP2 osaan ja  vain GP2 osassa on transmembraaninen ja lyhytsytosolinen osa C-terminaali. Myös GP1,2  pilkkoutuu vielä irti ankkurista  liukoiseksi osaksi  (ADAM17)- siinä ei ole geeni materiaa

  ADAM17 endoproteaasi  pilkkoo sen   ankkuriosasta irti  Delta -GP1,2 muotoon,   liukoiseksi  sGP1,2:ksi.  jokasuuntautuu   ulospäin. GP prosessoituminen  solusaa tapahtuu erillään  replikaatio ja transkriptiotoiminnasta.- mikä selittää myös miksi  EBOV viruksella on paljon niitä tyhjiä putkia, joissa ei ole täytteenä  viruksen geenirakennelmaa.  .

 

Site 637..638 (-dq-) ADAM17 desintegrase-metalloproteaasi, TACE,Myös:  TNFalfa- convertase

                     /gene="GP"
                     /site_type="cleavage"
                     /experiment="experimental evidence, no additional details
                     recorded"
                     /note="Cleavage; by host ADAM17."

Jäljelle jää GP:n transmebraanista muotoa ja sytosoliosaa, ja ne   avaavat tien

 sytosoliin, ja virionin eväät (  valmisproteiinit  VP24, VP30, L, vRNA, NP,VP35 ja runsas   VP40, ja RNP(NP,

 L, VP35, pääsevät  solun sisään endosomikalvosta läpi) 

Region 651..671 (-wipagigvtgviiavialfc- )

/gene="GP" /region_name="Transmembrane region" /experiment="experimental evidence, no additional details recorded" /note="Helical. {ECO:0000255}."

Lasten parempi selviytyminen Ebolavirustaudista immunologin silmin

http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/10/14-0430_article

Ebola VP40 VLP partikkelien ulossilmukoituminen infektoituneesta solusta (budding)

Ebolaviruksen virionin ja  VLP viruksen kaltaisten partikkeleiten ulossolmukoitumsesta  solusta.
Vuodelta 2003 on seuraava käsitys:

Contribution of Ebola Virus Glycoprotein, Nucleoprotein, and VP24 to Budding of VP40 Virus-Like Particles

1. Jillian M. Licata,
2. Reed F. Johnson,
3. Ziying Han, and
4. Ronald N. Harty*

+ Author Affiliations

1. Department of Pathobiology, School of Veterinary Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104-6049

Tiivistelmä, Abstract

•  Ebolaviruksen matrixproteiinia silmukoituu ulos soluista viruksen kaltaisissa partikkeleissa VLP ja sillä on keskeinen osa  viruksen kokoontumisessa ja ulossilmukoitumisessa.  Tässä' tutkimuksessa tiedemiehet käyttivät funktionaalista ulossilmukoitumismenetelmää ja co-transfektio-kokeiluja tutkiakseen  sitä kiihdyttävää osuutta , mikä glykoproteiinilla(GP), nukleoproteiinilla(NP) ja  VP24 -virusproteiinilla on  matrixproteiiniVP40 VLP partikkeleitten  ulossilmukoitumiseen. 

The VP40 matrix protein of Ebola virus buds from cells in the form of virus-like particles (VLPs) and plays a central role in virus assembly and budding. In this study, we utilized a functional budding assay and cotransfection experiments to examine the contributions of the glycoprotein (GP), nucleoprotein (NP), and VP24 of Ebola virus in facilitating release of VP40 VLPs. 

•  Tutkijat osoittivat, että VP24 yksinään ei vaikuttanut VP40 VLP- vapautumista solusta, kun taas  NP ja GP tehostivat VP40VLP- vapautumista  sekä yksinään että yhdessä vielä enemmänkin. 
  

We demonstrate that VP24 alone does not affect VP40 VLP release, whereas NP and GP enhance release of VP40 VLPs, individually and to a greater degree in concert. 

 Edelleen tutkijat osoittivat,  

(a) että VP40 virusproteiinin L-domaania ei tarvita GP-välitteiseen ulossilmukoitumisen tehostamiseen.

(b) ja että   GP:n kalvoon sitoutunut muoto oli välttämätön VP40 VLP vapautumisen tehostamiselle.

(c) ja että NP  nukleoproteiini vaikuttaa  asettuvan fysikaaliseen interaktioon VP40-virusproteiinin kanssa päätellen  NP:n havaitsemisesta VP40-VLP partikkeleissa.

(d) ja että nukleoproteiinin NP  C-terminaalin  50 aminohappoa lienevät tärkeitä interaktiossa VP40 VLP:n kanssa ja tehstamassa partikkeleitten vapautumista. 

 We demonstrate further the following:

(i) VP40 L domains are not required for GP-mediated enhancement of budding; 

(ii) the membrane-bound form of GP is necessary for enhancement of VP40 VLP release;

 (iii) NP appears to physically interact with VP40 as judged by detection of NP in VP40-containing VLPs; and 

(iv) the C-terminal 50 amino acids of NP may be important for interacting with and enhancing release of VP40 VLPs.  

 Näistä havainnoista  saa täydentävää  käsitystä VP40:n ja muiten  ebolavriusproteiinien  roolista viruksen ulossilmukoitumisessa.

These findings provide a more complete understanding of the role of VP40 and additional Ebola virus proteins during budding.