Ruotsalainen artikkeli keväällä interferonijärjestelmästä ja EBOV viruksen suhteesta siihen

Interferonsystemet

Ruotsalainen projektityö ilmestynyt tämän vuoden keväällä tästä asiasta. 

 http://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:732711/FULLTEXT02

Asian selvityksessä tarvittavaa sanastoa

Förkortning,  Lyhennys

Förklaring (ruotsalainen), Selvennys suomeksi 

AP (aktiveringsprotein , transkriptionsfaktor)   aktivaatioproteiini, transkriptiotekijä

CD4, hjälparceller (vita blodkroppar), valkoisten auttajaimusolujen tunnusmolekyyli

CD8 suppressor celler (vita blodkroppar), valkoisten tappajaT-solujen  tunnusmolekyyli

(CD on lyhennys sanoista Cluster of Differentiation, erilaistumisrykelmä, ja näitä  CD- merkitsijöitä

 on solupinnoilla ja niitten  mukaan voi tunnistaa, mikä solulinja  on kyseessä: 

Näitä on iso lista olemassa:  Varsinkin veritautien diagnoosissa  ja hoidon seurannassa

nämä pintamerkitsijät ovat tärkeitä).

 http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_human_clusters_of_differentiation

CR3  (makrofag-1 antigen, komplement receptor för spårning avpatogener) makrofagi-1 antigeeni ,

(CR- molekyylit ovat komplementtireseptoreita, Complement Receptor,  joita on  immuunipuolustuksen

solujen pinnalla ja ne  etsivät  komplementin pyydystämien   patogeenien immunokomplekseja

 puhdistaakseen ne pois kehosta fagosytoosilla). 

Fas/FasL  (ytreceptor för celldöd/Fas ligand (typ II transmembranprotein som uttrycks på cytotoxiska T-celler).  Tappaja-T-solujen pinnalle nousee  Fas reseptorin Ligandia vasteena tuhoon tuomitun solun pintaan  nouseelle Fas reseptorille ja T-solu avustaa solun toimitamisessa pois kehosta.

 

Fcγ RIIIB  (CD16b receptor, uttrycks av neutrofiler) Neutrofiileissä granulosyyteissä ilmenevä

 tunnusmolekyyli CD16b.

IID  (IFN  inhiberande domän)  interferonia  estävä domeen ( esim EBOV VP35 omaa tällaisen )

IFNα ( interferon alpha, typ I IFN cytokin)  Interferoni alfa, Tyypin I interferoni

IFNβ ( interferon beta, typ I IFN cytokin) Interferoni beeta

IFNδ ( interferon delta, typ I IFN cytokin), Interferoni delta

IFNε  (interferon epsilon, typ I IFN cytokin), Interferoni epsilon

IFNκ, ( interferon kappa, typ I IFN cytokin) Intereferoni kappa

IFNω ( interferon omega, typ I IFN cytokin), Interferoni omega

IFNτ  ( interferon tau, typ I IFN cytokin) Interferoni tau

IFNAR1, IFNAR2 ( interferon receptor för Typ I interferoner),  Tyypin I interferonireseptoreita

IFN γ ( interferon gamma, typ II IFN cytokin), Interferoni gamma, Tyypin II interferoni 

IFNGR, (Interferon receptor för Typ II interferoner)  Tyypin II interferonireseptori

IFN-λ 1–λ3  ( interferon lambda 1–lambda 3, typ III IFN cytokin)  Interferoni  lambda tyyppejä, Typin III interferoneja

IL10R2 , IFNLR1  (interferonreceptorer för typ III interferoner) Tyypin III interferonien reseptoreita

IKKε, (IκB kinas epsilon), IkB kinaasi epsilon

IL-1RA ( interleukin–1 receptor antagonist, tillhör interleukin 1 cytokiner) Interleukiini-1 reseptoriantagonisti

IL-6, IL-8 ( interleukin 6, 8 proinflammatorisk a cytokiner) tulehdusta edistävät interleukiinit IL-6 ja IL-8

IP-10 (kemokin (liten cytokin))  Kemokiini IP-10
IPS-1  (IFN-β promoter stimulator 1)  IFNbeeta promoottorin stimulaattori 1. Normaalioloissa signaalin propagoituminen  tapahtuu mitokondiaan liittyneen adaptorin IPS-1 välityksellä, joka  aktivoi kappaB kinaasiepisolon inhibiittorin IKKe ja TANK- sitoutuvan kinaasin (Engl. Under normal circumstances, signal propagation occurs through the mitochondrion-associated adapter  (IPS-1) which subsequently activates inhibitor of κB kinase epsilon (IKKε) and TANK-binding kinase (TBK-1).

IRF3 (interferon regulatorisk transkriptionsfaktor) Interferoneja säätelevä transkriptiotekijä 3

IRF7 ( interferon regulatorisk transkriptionsfaktor) Interferoneja säätelevä transkriptiotekijä 7
ISRE, ( interferoner  stimulerande  responsleelement  RE)

ISG  (interferon stimulerade gener (antivirala))  interferonin käynnistämät geenit,

 antivirusgeenit ( näitä on yli 100)

JAK  (januskinas, enzym med tyrosinkinasaktivitet) Tyrosiinikinaasiaktiviteetia omaava januskinaasi (Kun interferonit ovat kiinnittyneet reseptoreihinsa,  ne aktivoivat Janus tyrosiinikinaasin ja  STAT( Signal Transducer and Activator) tekijät ja niden signaalitien, joka stimuloi antivirusproteiineja kuten PKR  koodavien geenien transkriptoitumista trnakriptiota
(Engl.)  Once bound to their receptors, interferons activate the Janus tyrosine kinase / signal transducer and activator (JAK/STAT) signaling pathway that stimulates transcription of genes encoding antiviral proteins such as protein kinase R (PKR)

MCP-1 kemokin (liten cytokin)  Eräs kemokiini

MDA-5  melanoma differentierings associerade protein 5,

interferonijärjestelmän käynnistämisessä tärkeä viruksen havaitsija

RIG-I ( liknande receptor enzym),  samantapainen reseptorientsyymi, tärkeä dsRNA  viruksen havaitsemisessa
IKKe inhibitor av κB kinase epsilon (IKKε),  kB kinaasin estäjä 

NF-kB, ( nukleär faktor-kappa, transkriptionsfaktor)  Tumatekijä kappa B, transkriptiotekijä  IKK-α/β/γ fosforyloi ja aktivoi  tumatekijän kB (NF-kB), joka translokoituu tumaan ja indusoi  IFNalfa ja IFN beeta transkription sekä muita  proinflammatorisia sytokiineja  yhdessä ATF2/c-Jun ( AP-1), p300 ja CBP:n kanssa.

NK–cell ,( vita blodkroppar, mördarcell (ospecifika immunförsvaret),(Natural Killers)

 Epäspesifisen immuunivasteen luonnolliset tappajasolut

NPC1  (Niemann –Pick, endosomalt membran protein), Endosomaalinen kalvoproteiini

PIAS1 ( protein inhiberare av aktiverad STAT1) STAT1 tekijän aktivoima proteiininestäjä

PKR  (dubbelsträngat RNA beroende protein kinas) dsRNA virusmuodosta riippuva  kinaasi . Kun PKR sitoutuu havaittuun dsRNA virusmateriaaliin, se aktivoituu eli fosforyloituu  ja fosforyloi  translaation aloittajatekijän  translation initiation factor eIF-2, joka sitten  pysäyttää proteiinisynteesin ja estää viruksen replikoitumisen.EBOV VP35 estää PKR aktivoitumisen ja  eIF-2 fosforyloitumisen

RET (omordnad under transfektion, proto onkogen), proto-onkogeeni 

RIG–1  (retinoid syra–inducerande gen,  receptor) Retinaatin indusoima geeni, reseptori,

STAT1, STAT2 ( signalomvandlare och aktiverare av transkription)  transkription aktivoija,

 ja signaalin moduloija.Tärkeä antivirusgeenien herättämisessä. .

SUMO  (liten ubiquitin –liknande modifierare),  pieni ubikitiini

TBK-1, (TANK -bindande kinas 1)  ( TBK1-IKK-ε osallistuu  IRF 3 ja IRF7  interferonia säätelevän tekijän fosforyloimiseen IKK:n kanssa.

T-cell (T-lymfocyt) vita blodkroppar (adaptativa  immunförsvaret), Adaptoituvan immuunivasteen valkosolu

TLR–3/7/8   ( toll –liknande receptor 3/7/ 8, receptorer) Tollin reseptorien -3, -7 ja - 8 kaltaisia reseptoreita

Ubc9, ubiquitin konjugerande enzym, ubikitiiniä konjugoiva entsyymi

(IFN) Interferonsystemet är ett naturligt immunskydd mot infektioner orsakade av virus. Det består av interferoner,(en typ av cytokiner),vilka har olika uppgifter för att upprätthålla det immuna skyddet. Systemet innehåller receptorerna TLR-3, TLR-7/8, RIG-1 och MDA-5 vars uppgifter är att känna igen RNA virus. RIG-1 och MDA-5 finns i cytoplasman, medan TLR3 och TLR7/8 finns intracellulärt i endosomer (Baum &Sastre 2009).

Då igenkänning av viruset har skett kommer interferoner att börja uttryckas (Der et al.1998, Baum &Sastre 2009, Baum &Sastre 2011).

Interferonerna (IFN) binder till sina egna receptorer, vilket i sin tur leder till att systemet sätter igång uttrycket av interferon stimulerande gener, ISG (Sadler &Williams 2008). Dessa fungerar som antivirala molekyler och de arbetar autokrint och parakrint för att stimulera aktiviteten av fler antivirala gener (Leung et al.2009). Detta leder i sin tur till att IFN systemet kan förhindra spridning av virus och patogena förekomster (Baum &Sastre 2009).

Systemet är indelat i tre klasser vilka innehåller olika interferoner. Typ I IFN innehåller interferonproteinerna IFNα, IFNβ, IFNκ, IFNδ, IFNε, IFNτ och IFNω(Sadler & Williams 2008).

Dessa produceras av dentritceller

(Receptor IFNAR1, IFNAR2)

(Chang et al.2009) och har som uppgift att svara på infektioner orsakade av virus(Sadler &Williams 2008).

Typ II IFN består av proteinet IFNγ vilken bildas av T-celler och NK-celler(Kühl &Pöhlmann 2012). (Receptor IFNGR)

Typ III IFN består i sin tur av proteinerna IFN-λ1, IFN-λ2 och IFN-λ3(Sadler &Williams 2008).

Dessa uttrycks på epitelceller och reglerar den antivirala responsen(Ioannidis et al.2013).

(Receptor IL10R2 och Receptor IFNLR1)

( Huom: Tämä III tyypin interferoniryhmä on viimeksi luokiteltu. Niillä on myös vastaavasti toisetkin nimet IL29, IL28A ja IL28B .Nämä signaloivat käyttämällä reseptorikompleksia IL10R2 (jolla on myös nimi CRF2-4) ja reseptoria IFNLR1 (toiselta nimeltä CRF2-12). Tätä luokittelua ei ole niin yleisesti hyväksytty vielä kuin tyypin I ja II reseptorien ja interferonien luokitus.)

• När viruspartiklar upptäcks av igenkänningsreceptorerna kom

mer det leda till att transkriptionsfaktorerna IRF-3, IRF-7, NF-kB och AP aktiveras (Cui et al.2008).

Exempelvis kommer receptorerna TLR-3 och TLR-7/8 få transkriptionsfaktorerna IRF-3 och IRF-7 till att bilda kaskader för uttryck av typ I IFN.

Interferonerna av typ I IFN binder i sintur till sina egna receptorer (IFNAR)(Sadler &Williams 2008). Signaleringen som uppstår efter detta, sätter igång frisläppningen av de integrala komponenterna STAT1 och STAT2.

Homodimerer (dimerer av två identiska subenheter) av STAT1 binder till IFNγ aktiverade sitet, medan heterodimerer (dimerer av två icke-identiska subenheter)av STAT1/STAT2 känner igen IFN stimulerade respons elementen (IRE) vilket leder till transkription av antivirala ISG (Kühl &Pöhlmann 2012).

EBOV har ett antal proteiner som hindrar uttrycket av IFN proteiner och därmed ISG gener

vilket är en förklaring till varför immunförsvaret inte kan försvara kroppen från infektion av viruset ( Kühl &Pöhlman 2012)

T.ex. 
Ebolavirusets VP 35 hindrar så att den immunologiska synapsen mellan Dendrit celler och T-celler  kan ej bildas . VP35 blockerar  dendrit cellernas mognande och  hindrar RIG-1 och MDA-5 att igenkänna viralt  dsRNA och därmed  hindrar att IFN alfa, IFN beta respons kan ej bli  inducerat. EBOV  undviker  effektivt  att entivirala gener inte blir  igånsätta. .  Sökordet. RIG-1, RAX, PACT, MDA-5, Ebov VP35
Hyvä selitys VP3 rakenteesta ja toimintaperiaattessta:
 http://www.nature.com/nsmb/journal/v17/n2/full/nsmb.1765.html
Mielestäni hyvä kaavakuva on myös seuraava:

Virukset pystyvät myös estämään isäntäsolun STAT- signaalitien.  Siihen pystyy EBOV VP35

  [http://expasy.org/viralzone/complete_by_species/282.html].]]
VP35 is also able to counteract the antiviral action of interferon in infected cells by suppressing the pathway regulated by double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR. It accomplishes this goal by inhibiting phosphorylation of PKR and eIF-2α. This ability seems independent to the dsRNA binding activity of the protein, and might involve inhibition of the activity of PACT, a cellular protein that activates PKR under stress conditions [15]. Recently, the C-terminal IRF inhibitory domain has been shown to be crucial in blocking PKR activation, going so far as to reverse phosphorylation of the host protein [41]

VP24  kaappaa  tärkeän tumaankuljetussignaalin  (NLS)   karyopherin-1 ja estää että STAT-1 ei pääse tumaan.
http://www.cell.com/cell-host-microbe/pdfExtended/S1931-3128%2814%2900263-7