HBV viruksen replikaatiosta ja uusista virioneista

LÄHDE: Alestig Erik. Geographic and genetic diversity of Hepatitis B.
ISBN 978-91-628-8182-5.

Viruksen replikaatio on ainutlaatuinen.

(kommenttini: Tästä onkin enemmän puhumista, sillä varsinainen ENTRY-tapahtuma ei ole vielä tarkasti kuvattu, mutta REPLIKAATIO tiedetään hyvin. Virus tuntemattomalla tavalla vain yhtäkkiä sitten on isäntäsolun tumassa, maksasolussa eritoten. ( Tiedetään mitkä ovat riskit tämän viruksen pääsylle kehoon)

(Virus tuo virioneissaan maksasoluun nukleokapsidinsa suojaamana genominsa. Nukleokapsidi jo on tavallaan erikoisen kätevän näköinen (core), miltei kuin " antigeenitön antigeeni ", ikäänkuin se olisi jotain inerttiä ainetta, neutraalia metallia tms jota solu vain ei huomaa, mutta päästää sen itsensä läpi ilman puolustuksen valveutumista läpikulkuvaiheessa. Mutta kapsidi on vahvasti tumahakuinen ja siirtyy tuman (nucleus) sisään. Ollaan siis REPLIKAATIOSSA, kun aletaan havaita jotain virusta ihmisessä. Katsokaapa ydinkapselin hamoa:
http://www.hepatitisbviruspage.com/hbv7core.jpg


ENTRY-tapahtumasta Alestigin kirja mainitsee seuraavaa englannin kielellä:

Entry mechanism is largely unknown, but probably HBV attaches to hepatocyte via pre-S1 part of HBsAg. This receptor ligand binding may then, at least partly, account for the high specificity to LIVER CELLS, although HBV infection has also been found in lymphocyte, pancreas and kidney.
On penetration into the cell the capside is delivered to the nucleus, where the partial DNA is synthesized to completion.

Entry on suurelta osin tuntematon, mutta mahdollisesti HBV kiinnittyy maksasoluun Antigeeninsa HBsAg pre-S1 osalla. Tämä reseptoriin ligandina sitoutuminen voi ainakin osaksi selittää, miksi juuri maksasolut ovat tälle virukselle mitä spesifisin kohde. Kuitenkin on havaittu HBV infektiota myös lymfosyyteissä, haimassa ja munuaisessa.
Kun virus on päässyt läpi maksasolun ulkoseinämän, viruskapseli kuljettuu maksasolun tuman sisälle, ja siellä vain osittain dsDNA- muotoinen genomi syntetisoituu täydelliseksi

Vaikka HBV on DNA virus, se koodaa kuitenkin käänteistä transskriptaasia (reverse transcriptase, RT)

HBV genomin osia
Tästä löytyy paljonkin valmiita kuvia Google haun avulla.http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQEVJKQ91H4TYUbdYRVkvLYk0IEKgQ8eCgJcYZ5MLb3M_xE7mvN&t=1

Genomi on kuin kaksi rinkulaa ( cirkular) Se käyttää hyväkseen neljää ORF kohtaa ( overlapping reading frames ja siten se pystyy tehokkaasti varastoimaan koodaavat ohjee proteiineilleen.
P = polymeraasi
S= surface, pinta
C= core, ydin
X tarkoittaa HBX proteiinia
Genomin(-)säie on se, joka on täydellinen rinkula.
Alkukohta merkataan EcoR1
Genomin (+) säie on vain osittain syntetisoitunut ja siinä on varioiva koko 3´prim päässä.
Kaksi 11 nukleotidin "Direct repeat" DR 1, DE 2, jaksoa ja 3235 nt pitkä kohesiivinen (stretch) jakso tekevät genomin rinkuloitumisen mahdolliseksi (Tiollais et al 1985).

Mitä tapahtuu maksasolun tumassa?

Viruksen DNA alkaa transkriboitua neljäksi mRNA messenger molekyyliksi. Niitä on neljää eri kokoa ja ne kuljettuu sytoplasmaan. Niitten koot ovat 3.5 kb, 2.4 kb, 2.1 kb ja 0.9 kb.

• Isokokoisin 3.5 kb mRNA on pitempi kuin genomi itse ja se koodaa antigeenit HBc ja HBe.

(HBcAg, HBeAg).

HBC mRNA koodaa polymeraasia ja toimii myös templaattina, josta koko genomi (virusaivo) voidaan replikoida esiin.

Vertailtaessa antigeenejä HBc ja HBe niin havaitaan, että niitten proteiinisekvenssit vastaavat toisiaan 90%:ssa, mutta ne translatoituvat eri tavalla: HBeAg kohdennetaan erittymään infektoituneesta maksasolusta seerumiin eikä se ala itsestään kokoontua uuteen virioniin kuten kapsidiantigeeni HBc tekee.

• Seuraavan koon mRNA ( 2.4 kb fragmentti) koodaa suurta S- ( ulkokelmu, envelope, surface) proteiinia.

• Sitä pienempi mRNA (2.1 kb fragmentti) M ja L proteiinit tehdään tämän sanoman mukaan. (envelope)
  

• Se mRNA , joka on kooltaan vain 0.9 kb koodaa X-proteiinia, mikä mahdollisesti on mukana transkription säätelyssä ja toiminee kuin proteiinikinaasi.

ASSEMBLY-tapahtuma. Osien kokoontuminen uusiksi virionipartikkeleiksi.

Uusi virionihiukkanen alkaa koostumisensa, kun kapsidiproteiinit alkavat kapseloida ( encapsulate) sisäänsä isoa 3.5 kb mRNA:ta ja (-) sense RNA alkaa syntetisoitua käänteisen( reverse) transkriptaasin avulla tuosta mRNA muodosta DNA muotoon. Tässätämä siässänkapseloitu mRNA toimii templaattina cirkulaarisen genomin täydelliselle (-) säikeelle. Sitten RNA degradoituu, hajoaa ja positiivista (+) DNA säiettä syntetisoituu.
Lopuksi kapsidi (core) saa virusvaippansa( envelope).

Virionit poistuvat maksasolusta exosytoosin avulla.

• REPLIKAATIOTA ja TRANSKRIPTIOTA kontrolloi kaksi kiihdyttäjää (Enh I, Enh II, enhancers) ja neljä promoottoria (preC/C, PreS1, S ja X) ja ne aloittavat trnaskirption jokaisessa ORF kohdassa.

Sellaisia transkriptiotekijöitä, jotka voivat sitoutua EnhI ja EnhII kohtiin, on paljon runsaammin maksasoluissa kuin kehon muissa soluissa ja tästä seuraa mitä vilkkain virusten replikoituminen ja niitten spesifioituminen juuri maksasoluihin.

Kirja mainitsee useaan otteeseen, että itse virus ei ole sytopaattinen, mutta siinä vaiheessa kun kehossa alkaa olla valveutuneisuutta solutapahtumista ja keho alkaa parsia kokoon jonkinlaista myöhään herännyttä puolustusta, tämä aktivaatio sitten on se tekijä mikä on maksan vaurioitumisen syynä ja voi koitua yksilölle kohtalokkaaksi, jos ei saada diagnoosia ja hoitoa ajoissa.
Jatkuu...
Seuraavassa kehon immuunivasteesta HBV virusta kohtaan.