8 Muita antiviraaleja geenejä solunsisäisessä immuniteetissa_
Other antiviral genes that contribute to intracellular immunity
8.1. ZAP tehoaa erittäin hyvin ainakin alfaviruksiin
Edellämainittujen ensisijaisten virusreplikaation estämistä vaikuttavien tekijöiden ohella on muitakin lisäesteitä kuvattu transkription tasolta ja RNA stabiliteetista ja myös uuden virionin koostamisvaiheesta. Mutta niitten merkitys solunsisäisessä immuniteetissa on kuitenkin vähäisempää, koska ne eivät pysty blokeeraamaan proviruksien integroitumista isäntäsolun DNA genomiin.
- Ensinnäkin Murr1 blokeeraa NF-kB aktivaation lepovaiheessa olevassa solussa ja täten HIV-1 viruksen replikaation induktio blokerautuu.
- Toiseksi eräässä geneettisessä seulonnassa, jossa tutkittiin *soluja, jotka jäivät eloon MuLV hyökkäyksen jälkeen ja joissa oli Tk-geeni( tymidiinkikinaasigeeni) paljasti löytönä ZAP-proteiinin. Tämä Zn++ Finger antiviraali proteiini (ZAP) hajoitti nopeasti MLV-transkriptejä. ( *Solut olisivat muuten menehtyneet trifluoro-T muotoon , jos ne eivät olisi fosforyloitunet Tk:lla)
- ZAP sitoutuu spesifiseen sekvenssiin viruksen transkriptien 3´( kolme prim) päähän, mutta ei solun transkripteihin, ja johtaa virustranskriptit nopeaan hajoittamiseen exosomeissa. Tämä mekanismi on ilmeisesti analoginen tristetraproliinille, joka sitoo AU-pitoisia RNA-lajeja ( esim. niitä jotka koodaavat sytokiinigeenejä) ja kohdentaa ne nopealle silppuroitumiselle sytoplasman exosomisssa.
- Ei ainoastaan retroviruksen transkriptit ole ZAP-kohdistettuja, mutta se tuhoaa myös Ross Rivers, Semliki, Sindbis ja Venezuelan equine encephalitis (VEE) viruksia
- Vaikka ZAP on äärimmäisen tehokas alfaviruksia vastaan ja MuLV vastaan, ei olla selvillä siitä, mikä sen osuus on vai onko sillä osuutta ollenkaan nisäkkäitten retroviruksia vastaan
8.1. Besides these predominant blocks to viral replication in cells, additional barriers have been described at levels of transcription and RNA stability, as well as assembly of progeny virions. However, since they do not block the integration of proviruses into the host genome, they play lesser roles in intracellular immunity.
First, Murr1 blocks the activation of NF-κB in resting cells and thus the induction of HIV-1 replication .
Second, a sophisticated genetic screen looking for cells that survive attack by MuLV bearing the thymidine kinase (tk) gene (which would otherwise succumb to trifluorothymidine that is phosphorylated by tk) revealed the Zn++-finger antiviral protein ZAP that degrades rapidly MLV transcripts.
ZAP binds a specific sequence at the 3' end of viral, but not cellular, transcripts and leads to their rapid degradation in the exosome.
This mechanism appears analogous to tristetraprolin, which binds AU-rich RNA species (e.g. those coding for cytokine genes) and targets them for rapid degradation in the cytoplasm. Apparently, not only are retroviral transcripts targeted by ZAP, but it destroys Ross River, Semliki, Sindbis and Venezualan equine encephalitis viruses, all of which belong to the alphavirus family .
Although ZAP is extremely efficient againt alphaviruses and MuLV, it is not clear what role, if any, it plays against primate retroviruses.
8.2. TASK-1 kaliumkanava ja Vpu
Viime vaiheen intrasellulaarinen immuniteetti kohdistuu uusien virusten kokoamisvaiheeseen (assembly, release of progeny virions).
HIV-1 on oppinut evolutionaalisesti koodaamaan tähänkin tarpeeseensa erästä virusproteiinia u (Vpu), mikä kiihdyttää uusien virionien vapautumista infektoituneesta solusta.
Analogisesti Vif-tilanteen kanssa ovat toiset solut virusreplikaation suhteen Vpu:n puutteessa ”permissiivisiä” ja toiset ovat ”non-permissiivisiä”. Niitten väliset heterokaryonit ylläpitävät non-permissiivistä fenotyyppiä, mikä on dominantti. Joten Vpu:n on vastavaikutettava johonkin dominanttiin virukselle negatiiviseen solutekijään, jonka identiteetti jää määriteltäväksi.
Mielenkiintoista on, että viimeisten(2005) tutkimusten mukaan Vpu vastavaikuttaa kahden aukon (K2p) kaliumkanavaan TASK-1, mikä inhiboi monien virusten vapautumista tuntemattomalla mekanismilla, todennäköisesti muuttamalla kalvon fluiditeettia. Vpu kiihdyttää muidenkin retrovirusten vapautumista.
Vpu matkii TASK-1 proteiinin luonnollista komponenttia ja pääse inkorporoitumaan kanavaan, missä se toimii dominanttina negatiivisena vaikuttajana.
Vpu myös sitoo βTRCP, joka on E3 ubikitiini-ligaasi ja joka voisi kiihdyttää TASK-1:n menoa proteosomisilppuriin. Joten on mahdollista, että TASK-1 pitoisuudet ja/ tai TASK-1 polymorfismi on lähinnä vastuussa blokista virionin kokoamisessa ja virioneitten ulospäästämisessä. Mutta tämän yhteyden ja viruksen replikaation viime vaiheen askeliin osallistuvien muitten lisätekijöitten osoittamiseen tarvitaan lisätutkimuksia.
8.2. The final level of intracellular immunity deals with viral assembly and release.
Again, HIV-1 encodes another accessory viral protein u (Vpu), which facilitates the release of progeny virions from infected cells.
Thus, analogous to the situation with Vif, some cells are "permissive" and others are "non-permissive" for viral replication in the absence of Vpu. Heterokaryons between them maintain the non-permissive phenotype, which is dominant. Thus, Vpu must counteract some dominant negative cellular factor, whose identity remains to be determined.
Of interest, recent work suggests that Vpu counteracts the two-pore K+ (K2P) channel TASK-1, which inhibits the release of many viruses by an unknown mechanism, possibly by changing membrane fluidity. Vpu also facilitates the release of other retroviruses. By mimicking a natural component of TASK-1, Vpu is incorporated into the channel, where it acts as a dominant negative effector.
Vpu also binds βTRCP, an E3 ubiquitin ligase, which could accelerate the degradation of TASK-1 in the proteasome . Thus, it is possible that levels and/or polymorphisms of TASK-1 are mostly responsible for this block in the assembly and release of progeny virions. However, additional experiments are required to make this connection and/or to reveal additional players in this last step of the viral replicative cycle in cells.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar