SARS-CoV 3a-lisäproteiini aktivoi viroporilnillaan NOD- proteiineihin kuuluvan reseptorin , inflammasomin ja interleukiineja IL

29.1. 2020
SARS-CoV lisäproteiini 3a omaa myös viaporiini kanavan kuten E  ja voi aktivoida NOD-kaltaisia reseptoreita ja tätä tietä inflammasomin ja herättää interleukiinieritystä, sytokiineja. Arvellaan että tämä myöhäisfunktio toimii viruksen  E- proteiinifunktion vaimentajana siinä  vaiheessa kun virionit jo valmistuvat ja ovat lähdössä pois solusta, jolloin on eduksi  saada   funktion vaimennuksia. E-proteiini  taas on  saanut aikansa  stabiiliutta  itselleen ubikitinaastiosta, jonka virus itse tekee nsp3- tietä  ja samalla deubikitinoi isäntäsolun järjstelmiä ja suppressoi  täysin IFN- järjestelmän ja ISG15 välitteiset vaikutukset.
Nsp3:n  DUB-  ubikitiiniligaasi- duaalifunktiossa  on jotain samanlaista kuten OTU ryhmässäkin, jossa löytyy duaaleja DUBeja ( siis  saman proteiinin toisessa päässä on deubikitinointikykyä ja toisessa ubikitinointikykyä. Lisäksi Nsp3 deisgyloi. ISG15 on rakenteeltaan kuin di-ubikitiini:   kaksi ubikitiiniketjua peräkkäin.
Tietysti  E vaimenee, jos virus itse  deubikitinoisi  myöhäisvaiheens, mutta  kapea-alainen vaimentaminen  jollain spesiaalityöntekijä, lisäproteiinilla, on loogista.  ja E-proteiini saa  hoitaa  virionit perille asti.   Loppuvaiheessa  (histopatol) keuhkokudoksessa nähdään   näitä neutrofiileja, makrofageja,  ja mitä nyt inflammasomiaktivaatiosta voi tulla.






https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Coronavirus+Inflammasome%2C+NOD

Front Microbiol. 2019 Jan 29;10:50. doi: 10.3389/fmicb.2019.00050. eCollection 2019.

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome.

Chen IY¹, Moriyama M¹, Chang MF², Ichinohe T¹.  Abstract

Suomennosta tiivistelmästä: 

NODin kaltaiset reseptoriperhe, pyriinidomeenin3 sisältävä NLRP3   

säätelee interleukiinien IL1beta ja IL-18 erityistä.

 Nämä interleukiinit ovat proinflammatorisia sytokiineja.  

Tutkijaryhmä on aiemmin osoittanut, että influenssaviruksen  membeaaniproteiini M2 tai enkefalomyokardiittiviruksen (EMCV) 2b-proteiini stimuloivat interleukiinin IL-1beta eritystä, kun inflammasomi NLRP3 aktivoitui Mutta SARS-koronaviruksen mekanismia, jolla se saa aikaan NLRP3:n aktivoitumisen  , ei ole   aiemmin tunnettu. 

Tässä työssään tutkijat pystyvät antamaan suoraa näyttöä siitä, että SARS-CoV  3a proteiini  aktivoi inflammasomin NLRP3 sellaisissa  makrofageissa,  joissa oli  LPS primeeraus. SARS-CoV 3a oli riittävä tekijä aiheuttamaan inflamamsomin NLRP3 aktivaation.  Tässä  3a-pvälitteisessä-  interleukiinin  IL-1beta erityksessä oli  3a-proteiinin jonikanavan aktiivisuus essentielli, välttämätön seikka. Infektoitumattomissa soluissa tai lentiviruksella infektoituneissa soluissa, joissa oli jonikanava-aktiivisuudelta  vajeinen  3a-proteiini,  nämä inflammasomit  NLRP3 sijaitsivat  tasaisesti jakaantuneena sytoplasmaan . Mutta  jos infektoituneissa lentiviruksissa oli kunnolla toimivan jonikanavan omaava  3a-proteiini,  NLRP3-inflammasomit  järjestäytyivät  uudelleen asettuen  solujen perinukleaariseen tilaan, siis  tuman lähistöön. NLRP3- Inflammasomien  SARS-CoV 3a- aktivaatiossa oli tärkeänä tekijänä Kaliumjonien (K+) ulosvirtaus ja ROS ( reaktiiviset happilajit). Nämä tulokset valaisevat viroporiinien tärkeyttä  transmembraanisina (kalvon läpi johtavina) aukkoa muodostavina virusproteiineina viruksen alkuunsaamissa NLRP3-inflammasomien aktivoimisessa. 

• Nod-like receptor family, pyrin domain-containing 3 (NLRP3) regulates the secretion of proinflammatory cytokines interleukin 1 beta (IL-1β) and IL-18. We previously showed that influenza virus M2 or encephalomyocarditis virus (EMCV) 2B proteins stimulate IL-1β secretion following activation of the NLRP3 inflammasome. However, the mechanism by which severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) activates the NLRP3 inflammasome remains unknown.  Here, we provide direct evidence that SARS-CoV 3a protein activates the NLRP3 inflammasome in lipopolysaccharide-primed macrophages.
•   SARS-CoV 3a was sufficient to cause the NLRP3 inflammasome activation. The ion channel activity of the 3a protein was essential for 3a-mediated IL-1β secretion. While cells uninfected or infected with a lentivirus expressing a 3a protein defective in ion channel activity expressed NLRP3 uniformly throughout the cytoplasm, NLRP3 was redistributed to the perinuclear space in cells infected with a lentivirus expressing the 3a protein. 
• K⁺ efflux and mitochondrial reactive oxygen species were important for SARS-CoV 3a-induced NLRP3 inflammasome activation. These results highlight the importance of viroporins, transmembrane pore-forming viral proteins, in virus-induced NLRP3 inflammasome activation.

KEYWORDS:

IL-1β; SARS-CoV; inflammasome; inflammation; viroporin

PMID:

30761102

PMCID:

PMC6361828

DOI:

10.3389/fmicb.2019.00050

Free PMC Article