Mononegalevirus Ebola tekee evaasion

Minkä takia ihmisen immuunivaste Ebolavirusta kohtaan voi olla avuton joskus?

LÄHDE: Immune Response( immuunivaste)
http://www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2004/ebola/immresp.html

Tämä Ebolavirus on erittäin hyvä pedagoginen esimerkki siitä, miten ihmisen immuunvaste todellakin voidaan täysin nujertaa. Ei ole rokotetta Ebolaa vastaan.

Ebola tekee  immuunipuolustuksen toimintakyvyttömäksi. Sekä luonnollinen puolustus  että adaptatiivinen ( tilanteeseen sopeutettu) immuunipuolustus  tulee epänormaaliksi, sytokiinieritys liian  myrskyisäksi ja  T-soluissa alkaa merkitsevä apoptoosi  (ohjelmoitunut katoaminen)  kloonautumisen sijasta.

  Ebolan immuunivasteen luonne on mitä läheisimmin suhteessa taudin patologiaan. Ebola vaimentaa tiettyjä alueita immuunisysteemissä ja toisaalta taas ylikiihdyttää myrskyisäksi toisen alueen aktiivisuutta ja täten johtaa isäntäkehon  nopeaan, vaikeaan ja fataaliin vaurioon uuvuttamalla immuunipuolustuksen. Täten Ebola on tehnyt evaasion, välttänyt mitä tehokkaimmin, ettei ihmisen puolustusjärjestelmä ehdi mitenkään hallitsemaan tilannetta. Sitten se voi "ratsastaa" immuunijärjestelmän soluilla kaikkialle kehoon.
Täten kehomateriaali infektoituu  kauttaaltaan.
http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM6_20/S1462399404008300sup002.htm

LUONNOLLINEN IMMUNITEETTI (Innate immunity)

Luonnollisen immuunipuolustuksen vaste Ebola-infektiossa on tärkeä determinantti infektion ja taudin lopputulokselle, koska juuri asianmukainen (nopea) luonnollisen immuunipuolustuksen vaste on välttämätöntä aktivoitaessa kunnolla (hidasta) adaptatiivisen immuunipuolustuksen vastetta, josta käsin voitaisiin saada aikaan viruksen hallinta ja poisto kehosta. Sitä paitsi uskotaan, että juuri luonnollisen immuunipuolustuksen mekanismit vastaavat merkitsevältä osalta Ebolan patologiasta.

Ebola-virus infektoi dendriittisolut (DC), monosyytit ja makrofagit ja replikoituu näissä: dendriittisoluissa , monosyyteissä ja makrofageissa varsinkin infektion varhaisissa vaiheissa. ja haittaa niiden jatkokehittymistä ja eräissä tapauksissa pystyy muuttamaan niiden funktioita edistääkseen omaa leviämistään.

DENDRIITTISOLUISTA (DC) ja IFN alfasta

Kun dendriittisolut  (DC) ovat infektoituneet Ebola-viruksella, niiden sytokiinien ilmentymä vaimenee, erityisesti vaimenee interferoni-alfa (IFNalfa), ja niin eliminoituu tämä tärkeä immunomodulatorinen ja antiviraalinen sytokiini. IFN alfa-erityksen vaimenemasta  johtunee adaptatiivisen immuunivasteen poisjääminen, mikä näykyy varsinkin Ebola-infektion ja taudin myöhäisvaiheessa.
Ebolalla infektoituneet DC-solut eivät pysty stimuloimaan   T-soluja, (jotka ovat  "datorisia  tietojenanslysoija" soluja  ja pystyisivät johtamaan  spesifisiin jatkovalintoihin  immuunivasteessa) -- ja  seuraa   huonontuneita vasteita interferonien (IFNs) indusoimiin  stimuluksiin. 

Se molekyyli, joka aiheuttaa IFN-inaktivaation, on Ebola-virusproteiini VP35 ((35kDa). Arvellaan, että VP35 tekee interferenssin tärkeiden immuunifaktorigeenien transkriptioon. 
Koska myös inaktivoidut Ebola-virukset voivat johtaa IFN-produktion huononemiseen, uskotaan, että Ebolassa on rakennetta VP35 mukana jo ennen kuin se menee soluun ja alkaa replikoitua.

MONOSYYTIT ja MAKROFAGIT

Monosyytit ja makrofagit, jotka infektoituvat Ebola-viruksesta, osoittavat myös puutteita IFN alfa-erityksissä ja muutoksia muissa erittämissään sytokiineissa. Muuten: tuo IFN alfa on   "solun hätäpuhelun"  T-auttajasoluille. T-auttajan on saatava tietää, että jollain solulla on hätätilanne.

Erityisesti on havaittu, että infektoituneet monosyytit ja makrofagit erittävät kohonneita määriä sytokiineja IL-1b, IL-6, IL-8 ja TNF-alfaa sekä RANTES ja MIP-1a ja monosyyttien kemotaktista proteiinia -1. Koska monosyytit ja makrofagit ovat motiileja, liikkumiskykyisiä soluja, ne voivat toimia myös Ebola-viruksen levitäjänä kehon muihin osiin, kuten imusolmukkeisiin, keuhkoihin, pernaan ja maksaan.

TF, KUDOSTEKIJÄ ja DIC-ongelma

Infektoituneitten dendriittisolujen (DC), monosyyttien ja makrofagien on havaittu myös säätävän ylös kudostekijän (TF, tissue factor) ilmenemistä ja eritystä, ja tämä taas on taustalla DIC-tilan kehittymiseen ( disseminated intravascular coagulation) kun hyytymissysteemi (clotting system) joutuu aktivaatiotilaan ja muodostuu mikrotrombeja mikroverisuonien sisäpinnassa (endoteelissa).Tämä DIC onkin sitten tärkeä syy, miksi kehittyy kuolioita ja elimien toiminnanvajaustiloja Ebola-taudin loppuvaiheissa.

On tärkeää ottaa huomioon, minkätyyppisiä toiminnanhäiriöitä Ebola tekee luonnolliseen puolustukseen. 
On myös havaittava, minkälainen luonnollinen immuunivaste tepsisi parhaiten  Ebolaa vastaan. ja koostaisi  parasta täsmällistä  adaptatiivista vastetta.  Nimittäin luonnollisella immuunivasteella on hyvin syvällinen vaikutus adaptatiivisen (hitaammin esiintulevan) immuunivasteen kehkeyttämisessä: vaikutus luonnollisen immuunipuolustuksen puolelta voi olla täten joko edullinen tai haitallinen. Tätä tietoa voidaan sitten soveltaa hoidossa, kontrollissa ja virusta vastaan rokottamisessa.

Mikä ero on luonnollisella immuunipuolustuksella ja adaptatiivisella immuunipuolustuksella?
 Otetaan esimerkki kaupungista. tapahtuu onnettomuus: heti monet lähellä olevat menevät auttamaan kukin kapasiteettinsa mukaan ja se on tärkeää. Tämä on"luonnollinen immuunipuolusuts", se on heti ja nyt. . Mutta joku soittaa hätänumeron (IFN alfa saadaan liikkeelle). Nyt kestää  jokin relevantti aika,  että erikoisjoukot saapuvat tilanteen mukaiseen täsmälliseen avustustyöhön. Sellainen on adaptatiivinen immuunipuolustus.
Yhdessä tilanne saadaan täsmä hallintaan nopeasti. Huomaa: Jos luonnollinen immuunivaste puuttuisi, tilanteen akuuttisuus  voisi jopa jäädä huomaamatta. 

ADAPTATIIVINEN IMMUUNIPUOLUSTUS , Adaptive immunity

Ollaan yleisesti sitä mieltä, että tarvitaan tosi vahva luonnollinen ja adaptatiivinen immuunivaste, jotta saadaan Ebola talttumaan ja selvitään Ebola-virus-infektiosta.
Yllä on jo kuvattu se mitä syvällisin ote, mikä Ebola-viruksella on luonnolliseen immuunipuolustukseen ja nämä tekijät ovat determinantteja vikuuttamassa myös adaptatiivista immuunipuolustusta sen spesifisillä alueilla, mikä tuntuu varsinkin taudin välivaiheissa ja loppuvaiheissa.
Anti-Ebola-vasta-aineitten varhainen esiintyminen ja auttaja T-solujen (Th) ja sytotoksisten T-solujen (T k) asianmukainen toiminta sytokiinien vapautumisen koordinoimisessa ja (B-solu/Plasmasolu) vasta-aine vaihteen teossa ja Ebolan- infektoimien solujen tuhoamisessa ( clearing) ovat niitä tekijöitä, jotka kaikkein vahvimmin korreloivat Ebola-infektiosta hengissäselviämisen lisääntyneeseen todennäköisyyteen. On ihmisiä, jotka selviävät Ebolasta.

T- ja B-IMUSOLUT

Ebola iskee T-soluihin katalalla tavalla.
On havaittu, että Ebola-virus ei infektoi T-imusoluja eikä B-imusoluja. Kuitenkin Ebola-infektio johtaa merkitsevään T-imusolujen katoon, apoptoosiin. Tämän ilmiön takana on infektoituneista ihmisistä havaitut lisääntyneet määrät tekijöitä Fas, FasL, perforiini, IFN-gamma ja joskus CD28; samalla ovat kadonneina CD3 ja CD8 ja T-solureseptori TCR mRNA infektion myöhäisissä vaiheissa. Siis infektion tapahduttua Ebolavirus katsoo, että varsinaiset täsmälliset viruksen eliminoijasolut tulevatkin edeltä jo lopetetuiksi tai nitistetyiski teholtaan. 
Eipä ihme että sitä mainitaan biokemiallisten aseitten listalla. 

On myös havaittu, että fataaleissa tapauksissa nämä mainitut solukuolon tekijat nousevat  kehossa, kunnes sairas menehtyy, mikä viittaa yksinkertaisesti T-solujen sytotoksiseen tuhoutumiseen. 
 Mikä tuhoaa Tk solut? . Näiden tärkeiden Tk solujen tuhon taustalla lie infektoituneet monosyytit ja makrofagit , koska ne molemmat pystyvät tuottamaan sekä kalvossa sijaitsevaa että liukoista Fas-ligandia .
 Yksi tutkimus osoitti, että IL-2 ja IL-4 mRNA,  interleukiini mRNA:ta, ei ollut havaittavissa tai tuskin oli ollenkaan perifeerisen veren monosyyteissä niillä, jotka selvisivät taudista eikä niilläkään, jotka menehtyivät- Oletettavasti tämä johtuu Ebola-infektion kohdistumasta  T-solujen aktivaatioon, proliferaatioon ja elossapysymiseen

VAIKUTUS B-SOLUIHIN

Koska Ebola-viruksella on merkitsevä vaikutus T-imusoluihin, olisi odotettua, että myös B-imusolujen funktio huononisi, erityisesti niiden kyky tuottaa vasta-aineita. Niin onkin havaittu asian olevan. Nimittäin tyypillisesti havaitaan ihmisten Ebola-virusinfektioiden yhteydessä, että humoraalinen vaste ei ole mitenkään vahva. Tyypillistä on matalat anti-Ebola-IgG-luokan vasta-aineet eikä ollenkaan anti-Ebola IgM-luokan vasta-aineita useimmissa fataaleissa tapauksissa. Tämä johtunee huonontuneesta B-imusolujen aktivaatiosta, mikä seuraa alentuneista T-imusolujen ja dendriittisolujen (DC) määristä.
Mutta Ebola-infektiosta selvinneet ovat kehittäneet nopean ja vahvan vasteen Ebolalle ja siinä on tyypillistä, että muodostuu IgG ja IgM luokan vasta-aineita, jotka kohdistuvat viruksen nukleoproteiiniin, 40kDa virus proteiiniin ja 35 kDa virusproteiiniin.

KOMPLEMENTIN ERÄS OSUUS

On jotain näyttöä sellaisestakin, että Ebola virus saisi etua vielä vasta-aineista riippuvasta infektion kiihdyttämisestä, jossa komplementtikomponentti C1q sitoutuu Ebola-spesifiseen IgG ja IgM/ virus-kompleksiin. Tämä C1q/vasta-aine/virus-kompleksi sitoutuu sitten komplementtireseptoriin (C1q-rec.) jossain alttiissa solussa. Vasta-ainetiitteri saattaa vaikuttaa tähän kiihdyttämiseen seuraavasti: korkea vasta-ainetiitteri vaikuttaneisi osaltaan sitä mahdollisuutta, että tapahtuu viruksen neutraloituminen. Mutta subneutraloivat vasta-ainetiitterit voisivat osaltaan vaikuttaa, että C1q pystyy sitomaan vasta-aine- viruskompleksia ja vain kiihdyttää viruksen sisäänottoa johonkin infektoitumiselle alttiiseen soluun. (On epävarma, miten tämä  tapahtuu kehossa; tämä on in vitro tieto. Mutta rokotekehittelylle  tämä tieto on ollut tärkeä)

EBOLASTA JA IMMUUNIPUOLUSTUKSESTA YLEENSÄ

Edelleen tutkitaan Ebolan tekemää nujertavaa iskua adaptatiivista immuunijärjestelmää kohtaan ja toisaalta niitä adaptatiivisia immuunivasteita, jotka lisäävät elossasäilymisen todennäköisyyttä. 

 Mitä tiedetään eloonjääneistä? Heillä on kaikilla varhaiset ja vahvat Ebola-spesifiset IgG ja IgM vasta-aineprofiilit. Lisäksi heillä esiintyy tulehduksellisia sytokiineja ja sytotoksista vastetta infektoituneita soluja kohtaan, mitkä molemmat seikat kuuluvat virusantigeenin kontrolliin ja sen eliminoimiseen kehosta.
 Nämä adaptatiivisen immuunipuolustuksen vasteet saattavat olla hyvin vahvasti riippuvaisia nopeasta ja moitteetta toimivasta luonnollisesta immuunipuolustuksesta. On myös todennäköistä, että tyypin I interferonin (IFN) tuottaminen on välttämätöntä, jotta keho voi aktivoida asianmukaisesti sekä luonnollisen että adaptatiivisen immuunipuolustuksensa.

On välttämätöntä myös huomauttaa, että ne elementit, jotka kuuluvat menestyksekkääseen vasteeseen Ebola-infektiota kohtaan ovat saman kaltaisia kuin ne anti-Ebola-immuunivasteen elementit, jotka panevat patologisen  kulun alkuun. Pro-inflammatorisia sytokiineja täytyy vapautua infektion sopivassa vaiheessa eikä liian aikaisin. Vasta-aineitten vasteen tulee olla kestävä ja vahva  muuten ne päätyvät vain kiihdyttämään viruksen menoa soluihin.

Ebolaviruksen vastaisen sekä menestykkään että epäonnistuneen immuunivasteen jatkotutkimuksia tarvitaan edelleen, jotta saadaan hahmotettua, miten laajakantoisesti tämä virus vaikuttaa ihmisen immuunipuolustukseen ja miten nuo efektit sitten taas vaikuttavat immuunivasteisiin ja patologiaan.

TÄLLÄ HETKELLÄ

Nytkin on vain aivan yleisintä informaatiota saatavilla siitä, mikä on edellytyksenä menestyksekkäälle immuunivasteelle, sillä vieläkin eloonjäämisen todennäköisyys Ebola-infektioissa on alle 50% kaikkein konservatiivisimpienkin standardien mukaan. Eikä Ebolan insidenssin tapojakaan vielä ole täysin saatu selville, joten on vaikea hahmottaa, mikä seikka itse asiassa määrää tässä infektiossa eloonjäämisen tai menehtymisen.
Lisätietoa:
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/
www.who.int/csr/don/2009_02_17/en/index.html
www.lakareutangranser.se/nyheter/2009/
Januari//

Lancetin tekstiä
http://www.thelancetstudent.com/2010/11/30/the-lancet-seminar-ebola-haemorrhagic-fever/