HIV Gag ja sen plasmakalvossa oleva reseptori. Lipidilevy ja PIP2 . (Springer)

P Spearmanin kirja (Springer)  käsittelee yhdessä luvussa Plasma membrane-specific interactions :lipid rafts and PI(4,5)P2. ( Sivu 73- 74)

Jo vuonna 1991 tutkijat olettivat, että Gag polyproteiini omaa jonkin spesifisen plasmakalvopaikan, joka on kuin reseptori, mikä sitten tulee virioniin menevien molekyylien kokoontumiskohdaksi. Kaksi solun rakennetta, mitkä olisivat viruksen Gag-proteiinille edullisia plasmakalvolla ovat lipidiraft- kolesteroli- ja glykosfingolipidipitoiset levymäiset kohdat, ja PIP2, joka on lipidikaksoiskerroksen sisäpinnassa.

http://www.pnas.org/content/98/26/15239/F1.large.jpg
Näille lipidilevyille on löydetty monta tärkeää roolia (2007). HIV viruspartikkelin lipidivaippa ( envelope) sisältää runsaasti sfingolipidejä ja kolesterolia, mistä päätellen virioni silmukoituu ja nuppuilee esiin juuri näistä lipidilevykohdista.
Gag liittyy vahvasti tiettyihin DRM-kalvoihin ( detergenteille resistentteihin kalvoihin) DRM kohdat ovat luonteenomaista lipidilevyihin liittyneiden proteiinien mikrodomaaneille.
Kolesterolin poistuma lipidilevystä estäisi virionin vapautumista ja infektiivisyyttä. Gag suosii plasmakalvon sisäpintaa enemmän kuin endoplasmisen retikulumin (ER) kalvoa nuppuilemistarkoituksiin
Gag multimeerit konsentroivat tai rekrytoivat lipidilevyn komponentteja virioneja silmukoivaan kohtaan ja samalla muuttavat lipidilevyn klassisia biokemiallisia ominaisuuksia.
Gag ei voi multimerisoitua, jos kolesteroli puuttuu, joten nämä lipidilevyt ovat Gag -multimeerien muodostumiselle suosiollinen kohta plasmakalvossa.

PIP2 , tyyppiä ( PI(4,5)P2, on muodostunut tärkeäksi Gag-interaktion määrääjäksi plasmakalvon sisällä. PIP2 sijaitsee ensisijaisesti plasmakalvon sisälehdessä. Jos PI(4,5)P2 :n sijoittautuminen muuntui aktiivin entsyymin polyfosfoinositidi-5-fosfataasi IV:n vaikutuksesta tai aktiivin Arf ( Arf6 Q67L) tekijän vaikutuksesta , virionien tuotto väheni vahvasti. Lisäksi nämä mainitut interventiot johtivat virionpartikkeleitten muodostuksen uudelleensijoittautumaan: myöhäisiin endosomeihin.

Interaktio gag polyproteiinin MA-domaanin ja PI(4,5)P2- kalvolipidin kesken näyttää vaikuttavan Gag-proteiinin kalvoon sitoutumisen tehokkuuteen (2008). On selvitelty MA-PI(4,5)P2 interaktioitten rakenteellinen perusta ja se tarjoaa erittäin kiinnostavan selitysmallin siitä, miten tämä keskeinen vaikutus voi johtaa lisääntyneeseen Gag-interaktioon plasmakalvon sisälehden kanssa. Tutkittaessa kalvoonsitoutumista kombinoituna MA- mutageneesiin on arveltu myristyloitumisvaihteen olevan MA:n ja solukalvojen interaktion taustalla. Myristiinihappo oli osittain kertyneenä molekyylin globulaarisen pään sisällä olevaan taskuun. PI(4,5)P2 sitoutuu suoraan Hiv-1 viruksen MA domaanin ja oletetaan sen triggeröivän esiin myristiinihapon esiintuloa. Muodostuu kompleksi, joka on tehokas kalvoankkuri sitoen Gag-polyproteiinin plasmamembraanin sisälehteen. MA-PIP2 interaktion paljastama ankkuri käsittää inositolin päätyryhmään ja n2- rasvahappoketjun, joka ulottuu MA-domaanin hydrofobisen kuoppaan ja oienneeseen MA:n myristiinihappoon, joka saa kontaktin kalvon sisälehteen. ( Inositolifosfaatteilla on osuutta virusten kaltaisten partikkeleitten (VLP) muodostuksessa myös koeputkessa sekä in vivo.
Interaktiosta Gag- polyproteiinin ja fytiinin (IP6) kesken koeputkessa seuraa dramaattisia conformaation muutoksia Gag-proteiinissa, mitkä säätelevät Gag-Gag- interaktioita. Vaikka fytiini (IP6)- efektin suhdetta MA-PI(4,5)P2 interaktioon ei tiedetä. niin Gag- PI(4,5)P2 interaktion mahdollisuutena on säädellä Gag-Gag multimerisaatiota solukalvoilla.

On sitäpaitsi havaittu, että HIV-1 ja MLV virionit ovat hyvin PI(4,5)P2 pitoisia verrattuna plasmakalvon pitoisuuksiin (2008). On myös huomioitava, että MA-PI(4,5)P2 interaktio on konservoitu myös HIV-2 ja EIAV viruksissa (2008). Nämä huomioon ottaen PI(4,5)P2 molekyylin osuuden jatkotutkimukset virionin kokoamisissa todennäköisesti johtavat tärkeisiin uusiin löytöihin. (Kommentti: Gag-multimerisaatiossa siten vapautuisi korkea-energisiä fosfaattisidoksia energiasidoksia käytettäväksi ja prosessi on hyvin tehokas) .

(Oma kommentti:
Kuten tiedetään ihmiskehosta, fosfaatin päälähde on kasviperäinen fytiini Ihmiskunnassa( fytiiniä tulee viljoista, siemenistä, jyvistä ym) Kaikki elolliset oliot tarvitsevat fosforia ja ilmeisesti tästä lipidimolekyylin fosforista saa virus hyvät alkuenergiavarastot fosforin osalta. Ihmisen aivokorteksissa ja betasolussa on energiateissä tämä rikastuneitten inositolifosfaattien PIP2-järjestelmä.PIP2 energia-aine on aineenvaihdunnallisesti vaikeitten olosuhteitten energia-aine.) Virionin ulosnuppuilu on energeettisesti jopa edullista järjestelmässä.
http://sitemaker.umich.edu/ono.lab/files/hiv_assembly__rafts_.jpg
"Launching virions ", sanoisin.