Pohdittaessa APOBEC3 proteiinijärjestelmän liittämisestä mahdollisten uusien antiretroviraalisten strategioiden tutkimuskenttään täytyy ottaa huomioon mahdolliset haitat deaminaatioista.
(I) Eric W. Refsland et Reuben S. Hrris. The APOBEC3 Family of Retroelement Restriction Factors. In: Intrinsic immunity Toimittaja on Bryan R. Culten ( 2013).
Current Topics in Microbiology and Immunology.
ISBN 978- 3- 642- 37764-8.
Vaikka DNAsytosiinideaminaatiolla on ilmeisiä edullisia vaikutuksia yksittäisille soluille ja koko organismille saattaa tällä prosessilla olla melkoisia patologisiakin seuramuksiaan, näistä merkittävin on syöpä.
Esimerkiksi APOBEC1 yliexpressio hiiren maksassa on nättänyt aiheuttavan hpatosellulaarista syöpää ja maksadysplasiaa.
Samoin myös AID transgeneesi voi myös aiheuttaa syöpää ja sen on osoitettu vastaavan joissain lymfosyytti neoplasioissa kromosomaalisten translokaatioitten aloittamisesta ja niihin kuuluu c-myc/IgH tunnusmerkin uudelleenjärjestäytyminen Burkittin lymfoomassa.
AID voi myöskin edistää resistenssiä kemoterapeuttiselle lääkkeelle imatinib.
Kuitenkin APOBEC1 ja AID proteiinein osallistuminen ihmisen syöpään on kyseenalaista, koska niiden esiintymä on rajoittunut niihin kudoksiin, josisa niillä on funktionsa, APOBEC1 esiintyy ohutsuolen enterosyyteissä ja AID B-soluissa.
Sensijaan APOBEC3-proteiineilla on laajempi esiintymä-alue, joka käsittää kehon useimmat kudokset. Laaja esiintymiskirjo, vahva DNA-deaminaasiaktiivisuus ja sytosiinista (C) tymiiniksi (T) biasis kasvainten genomisekvensseissä viittaavat vahvasti siihen, että yksi tai useampi APOBEC3 proteiini voi toimia mutaatiolähteenä eri syövissä.
APOBEC3B proteiinista tuli johtava ehdokas, koska se on ainutlaatuiesti ja konstitutiivisesti paikallistunut tumaan perittyään tumaankuljetusmekanismin AID- proteiinilta.
Äskettäin on havaittu APOBEC3B yliekspressoituneena eräissä laboratiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa, mutta ei saatavilla olevissa kontrollisolulinjoisssa.
APOBEC3B -proteiinin ylössäätymän on osoitettu vastaavan kohonneesta genomisesta urasiilipitoisuudesta ja kohonneesta mutaatiotahdista rintasyöpäsolulinjoissa. Normaaliin rintarauhaskudokseen verrattuna on havaittu useimmissa ihmisen rintasyövissä APOBEC3B proteiinin olevan samalla tavoin vahvasti ylössäätyneenä, kun taas normaalirintarauhasessa oli APOBEC3B proteiinia tuskin havaittavia pitoisuuksia. ( Burns et al. 2013).
APOBEC3B yliesiintymä korreloi tuumorin genomisen mutaatiokuorman kaksinkertaistumiseen ja suurin osa C:stä T:ksi transitiomutaatioista tapahtui rekombinantti ABOBEC3B:n suosimassa motiivissa.
Kaikenkaikkiaan ollaan kehittämässä mallia siitä, kuinka APOBEC3B tarjoaa geneettistä käyttöenergiaa tuumorigeneesiin, joka yhdistettynä valintaan saattaa auttaa selvittämään monia syövän tuntomerkkejä kuten lisääntyneen vaurioitumisen DNA:ssa, kohonneen proliferoitumisen, vähentyneen apoptoosin ja massiivin heterogeenisyyden .
Erityisesti APOBEC3B:n ylössäätyminen korreloi tuumorisuppressiogeenin TP53 inaktivoitumiseen, mistä voi vahvasti päätellä sen olevan varhainen tuumoria alkava tekijä.
(Burns et al. 2013).
Ilmeisesti APOBEC3B:n koodaamisessa punniutuu mahdolliset edut ja mahdolliset karsinogeneesin kustannukset. Tämän ilmeisen arvoituksen houkuttelevana selityksenä saattaa olla se, että sen luonnollisen immuniteetin funktio on tärkeä elämän varhaisvaiheelle ja lajien terveydelle, esim itusoluissa tai varhaiskehityksessä., kun taas syöpää sattuu vasta reproduktiivisten vuosien jälkeen useimminin. Joka tapauksessa on aiheellista selvittää APOBEC3B ja sen osuus rintasyövässä ja amhdollisesti muissakin ihmisen syövissä.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar