(7) Mahdollisia APOBEC3-järjestelmään perustuvia terapeuttisia teitä. Hypermutaatio. Hypomutaatio.

Mitä tarkoittaa hypermutaatioterapia ? Mitä tarkoittaa hypomutaatioterapia ?
LÄHDE: 

(I) Eric W. Refsland et Reuben S. Hrris.  The APOBEC3   Family of Retroelement Restriction Factors. In: Intrinsic immunity  Toimittaja  on Bryan R. Culten ( 2013).
Current  Topics in Microbiology and Immunology.
 ISBN 978- 3- 642- 37764-8.

Hypermutaatioterapia 

Jos HIV viruksen  Vif ei pääse vaikuttamaan APOBEC3 proteiiniin,  niin APOBEC3G voi muuntaa 10% viruksen  cDNA:n  sytosiineistä (C) urasiileiksi  yhdessä  virusreplikaatiokierrossa.
Siitä seuraa massiivinen  G:stä A:ksi tapahtuvien mutaatioiden pitoisuus, mikä  raunioittaa retroviruksen geneettisen potentiaalin prosessilla, jota sanotaan letaaliksi mutageneesiksi.

Senlisäksi tässä yhteydessä APOBEC3G deaminaatiotapahtumat  johtavat  tryptofaanin kodonin TGG konvertoitumiseen stop- kodonimuotoon TAG, mikä on virukselle  tuhoisampaa kuin yhden aminohapon  muutos.
Kaiken kaikkiaan APOBEC3 proteiinien fysiologiset pitoisuudet vaimentavat laajalti ellei täydellisesti Vif- vajeisen HIV viruksen replikaation.

 Tämä merkittävä kyky panee kaavailemaan sellaisten lääkkeiden kehittelyä, joilla voisi kohentaa APOBEC3 proteiinin HIV-viruksen vastaista  restriktiomekanismia. Yksi menetelmä on varmasti  Vif- inhibitio, mutta siinä strategiassa  altistutaan niille ongelmille, mitä  luonnollinen ja erittäin laaja-alainen HIV variaatio ja  lääkeresistenssin nopea evoluutio luovat.

 Houkuttelevampi  alternatiivi on  kehittää lääke jotakin geneettisesti stabiilimpaa soluproteiinia kohtaan, joita  rekrytoituu  kompleksiksi  tuhoamaan APOBEC3 proteiineja silppurissa .  Erityisesti rekrytoi  Vif vähintään neljä heterologista  proteiini-proteiini- interaktiota vastavaikuttaakseen  menestyksekkäästi  APOBEC3 proteiineihin.
Ensimmäinen strategia on tietysti kohdistaa  suora interaktio itse APOBEC3 proteiineihin, minkä on tapahduttava konservoitujen rakennemotiivien kautta.
Toinen strategia on kohdistua  äskettäin löydettyyn   CBFbeeta proteiiniin ja sen Vif- interaktioon.  Tämä proteiini on välttämätön  Vif tekijän stabiilisuudelle ja funktiolle.
Kolmas ja neljäs strategia  on kohdistaa  selvästi erillisiin Vif interaktiomotiiveihin   ELOC ja CUL5 proteiineissa. Ne ovat essentiellejä myös APOBEC3 Ub ligaasi-kompleksille. ELOC  omaa taskun, jossa on  SLQ- motiivi ja siihen Vif sitoutuu. ( Tähän kohtaan voisi kehittää molekyylin joka syrjäyttäisi kilpailussa Vif- tekijän ( indolizine tyyppinen molekyyli, Huang et al. 2013).
Lisäksi voidaan kohdistaa ylävirta-komponentteihin niissä proteosomaalisissa teissä, jotka osallistuvat APOBEC3 proteiinien  hajoittamiseen.

Teoreettisesti ajatellen on selviä mahdollisuuksia lääkekehittelylle ja työalue on laaja.

Hypomutaatioterapia

Vif  vastavaikuttaa  tehokkaasti  HIV-virukselle  relevanttiin APOBEC3- kirjoon.  Siitä huolimatta  on näyttöä APOBEC3- aktiivisuudesta  proviruksen sekvensseissä, joita on saatu infektoituneista potilaista.  Tämä herättää ajatuksen   mahdollisuudesta,  että joko   Vif ei voi täydellisesti neutraloida kaikkea sytoplasmista ABOPECT3 proteiinimäärää ennen kapsidinmuodostamista tai HIV säätelee  omaa korkeaa mutaatiotahtiaan.  osittain kontrolloimalla  APOBEC3 proteiinien hajoittamista Vif- tekijällään,  joka toimii ikäänkuin molekulaarineen rheostaatti ja optimoi sytosiinideaminaation  tasot  sellaiseksi,  mikä on tarpeen immuunievaasiossa ja mahdollisessa lääkeresistenssissä.

Ei mitenkään intuitiivinen mutta mahdollisesti tehokkaampi strategia olisi vähentää HIV- patogeneesiä estämällä APOBEC3-entsyymien aktiivisuus ja täten eliminomalla  mahdollinen viruksen variaation lähde. (Olson 2013). Siinä tarkoituksessa onkin tehty  laaja screening-  ja havaittu että APOBEC3G aktiivisuuden voi blokeerata pienikokoisilla molekyyleillä.  (Li 2012, Olson 2013)  Mutta on tehtävä vielä paljon työtä tällaisten APOBEC3- inhibiittoreitten kehittelyssä  liukoisiksi, vaikuttaviksi ja biologisesti saatavilla oleviksi, teho pitää osoittaa solukokeissa, sitten eläinkokeilla jne.

 Kuitenkin kaikitenkin hypomutaatiostrategia on kiinnostava, koska HIV mutaatiotahti siinä vähenee  ja sellainen  taas rajoittaa viruspopulaation diversiteettiä  ja saattaa sen alttiimmaksi normaaleille immunologisille puhdistusmekanismeille
Todellakin  useimmissa potilaissa T-solu- ja B-soluvälitteiset immunologiset vasteet pystyvät pitämään virusta kontrollissa ja  tässä  tulee ajateltua sitäkin mahdollisuutta, että ehkä pienikin  tikun ristiin asetus isäntäkehon  immuniteetin puolesta voisi tehdä mahdolliseksi saada viruksesta täydellinen puhdistuma ( kuten  analogisesti  useimpien muittenkin virusinfektioitten yhteydessä tapahtuu).

Yhteenveto 

Ottaen huomioon, että olemasaolevat anti-retroviruslääkkeet ovat lukuisia ja  suurimmaksi osaksi tehokkaita,   suurena haasteena  tällä kentällä  on  edelleen  parantava terapian kehittäminen
On siis mahdollista, että  joko viruksen hypermutaation  tai hypomutaation edistäminen voisi olla sellaisen parantavan hoidon osana.