ADAR1p150 lienee taustasäätömekanismiakin dsRNA-säätelyssä vaimentaen lopulta liika-aktivoitumista interferonista.

IHMISEN IMMUUNIPUOLUSTUKSEN PROTEIINIPERHEISSÄ  on tärkeä myös  ADAR- perhe. Se mainitaan  järjestelmissä joissa  käsitellään mRNA  editointia ja  yksittäisten nukleotidien käsittelyä.  Puhutaan ryhmistä   AID/ABOBEC ja toistaalta  ADAR.  ABOBEc  on deaminaaseja ja  tekee  nukleotidimuutosta  cytidiinistä C urasiiliin U.  ADAR katalysoi   RNA-editoinnissa  Adenosiinista A hydrolyyttistä muutosta  Inosiiniksi  I , joka sitten lukeutuu isäntäsolujärjestelmässä  Guanosiiniksi G, jona se tunnistetaan.

Alla oleva artikkeli kuvaa ADAR- perheenjäsentä ADAR1 ja sen merkitystä ihmisen eri sairauksissa.  Artikkeli on  kirjoitettu ennen  koronapandemiaa ja antaa  hyvää perustietoa.  Tämä on hyvä tietää, ksoka ADAR toimii dsRNA:n  lukemisessa ja jopa Sars-Cov-2 jonka genomi on  yksittäinen  sRNA omaa hetkisen verran dsRNA-muotoa kun alkaa tuottaa omaa  genomiansa lisää. Se on vaihe jolloin ADAR-järejstelmä voi tunnistaa sen  sinä häviävänä lyhyenä hetkenä. Tästä on myöhemmältä ajalta  artikkelia sitten pandemian kokemuksien  tultua  analysoitua.

F unctions of the RNA Editing Enzyme ADAR1 and Their Relevance to Human Diseaseby

Chunzi Song

^*,

Masayuki Sakurai

,

Yusuke Shiromoto

and

Kazuko Nishikura

The Wistar Institute, 3601 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA

^*

Author to whom correspondence should be addressed.

Genes 2016, 7(12), 129; https://doi.org/10.3390/genes7120129 Received: 14 October 2016 / Revised: 7 December 2016 / Accepted: 12 December 2016 / Published: 17 December 2016 (This article belongs to the Special Issue RNA Editing)  https://www.mdpi.com/2073-4425/7/12/129

 Abstract 

Tiivistelmä

 RNA:han vaikuttavat adenosiinideaminaasit ( ADAR) kääntävät  adenosiinin inosiiniksi dsRNA:ssa , Imettäväisissa (mammalia) tunnetaan kolmen tyypin ADAR-entsyymeitä. Niistä ADAR1  on jo kauan tunnistettu välttämättömaksi ihmisen normaalikehitykselle. Interferonin stimuloimana    pystyy ADAR1p150  osallistumaan immuunivasteisiin, joita herättää  sekä ulkoiset että kehosyntyiset syyt , kun taas konstitutiivisen  rakenteessa tyypillisesti ilmentyvän  ADAR1p110:n   toiminnot ovat vaihtelevaisia. On äskettäisiä  havaintoja  ADAR1-entsyymin  osallistumisesta  itseä- ja ei-itseä olevien dsRNA-rakenteiden  tunnistukseen ja siihen liittyvään  immuunivasteseen. Tämä antaakin mahdollista selvennystä sen hematopoieettisiin  linkkeihin ja   I-tyypin interferonipatioihin  sekä  virusinfektioihin assosioitumisiin. . 

Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) convert adenosine to inosine in double-stranded RNA (dsRNA). Among the three types of mammalian ADARs, ADAR1 has long been recognized as an essential enzyme for normal development. The interferon-inducible ADAR1p150 is involved in immune responses to both exogenous and endogenous triggers, whereas the functions of the constitutively expressed ADAR1p110 are variable. Recent findings that ADAR1 is involved in the recognition of self versus non-self dsRNA provide potential explanations for its links to hematopoiesis, type I interferonopathies, and viral infections. 

 

 Kun tapahtuu sekä koodaavien että ei-koodaavien sekvenssien editoimista on  laajakirjoisia seuraamuksia  syövistä neurologisiin poikkeamiin asti. 

 Editing in both coding and non-coding sequences results in diseases ranging from cancers to neurological abnormalities. 

Furthermore, editing of noncoding sequences, like microRNAs, can regulate protein expression, while editing of Alu sequences can affect translational efficiency and editing of proximal sequences. Novel identifications of long noncoding RNA and retrotransposons as editing targets further expand the effects of A-to-I editing. 

 

Besides editing, ADAR1 also interacts with other dsRNA-binding proteins in editing-independent manners. Elucidating the disease-specific patterns of editing and/or ADAR1 expression may be useful in making diagnoses and prognoses.

 

 In this review, we relate the mechanisms of ADAR1′s actions to its pathological implications, and suggest possible mechanisms for the unexplained associations between ADAR1 and human diseases.

Keywords:

ADAR1; RNA editing; human diseases; innate immunity

The cause of such embryonic lethality and inflammation was not well understood until the last few years, with the elucidation of ADAR1′s role in immunity. 

 

One interesting idea is that editing of RNA by ADAR1 differentiates “self” RNA from “non-self” RNA, where the non-self RNA can be exogenous or endogenous.

 

 Retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs), including melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) and RIG-I, are cytosolic RNA surveillance machineries that screen for pathogenic material. Both these RLRs interact with the mitochondrial activation signaling (MAVS) protein, ultimately activating transcription factors that initiate the expression of immune response genes, ranging from interferon (IFN) to antiviral genes [22].

The RIG-I family of proteins detect foreign RNA and activate signaling responses that result in IFN production. 

While one group suggested that binding of ADAR1 to dsRNA may affect the accessibility of RIG-I to the same dsRNA substrate [23], others have suggested that only MDA5 is involved in ADAR1’s differentiation between self and non-self RNA [24].

 

 ADAR1 specifically regulates the MDA5-MAVS pathway, which senses the dsRNA formed during viral replication [24] (Figure 2).

 

 Liddicoat et al. suggested a mechanism whereby the I:U mismatches generated by editing could prevent MDA5 oligomerization and its subsequent activation [25].

 However, the preference of MDA5 for edited dsRNA substrates could also inhibit its activation by other unedited transcripts [25]. In effect, editing may suppress potential downstream IFN responses, and reduce the undesired autoimmune responses to unedited endogenous dsRNA.

A more recent study found that A-to-I editing, specifically by the p150 isoform, is required to prevent innate immune responses (Figure 2), manifested as the formation of stress granules and eIF2-α phosphorylation following interferon induction. George et al. proposed that the role of A-to-I editing by ADAR1 in innate immunity may simply be to destabilize the dsRNA, and thus downregulate the activation of protein kinase R (PKR), RIG-I and MDA5. On the other hand, the absence of ADAR1 would allow dsRNA to accumulate above the threshold required for activation of these cytoplasmic dsRNA sensors [26].

 

 Se:  FIGURE 2

However, besides the observation that ADAR1 regulates the sensing of dsRNA by MDA5, the reverse also occurs, whereby detection of dsRNA in the cytosol triggers the production of ADAR1p150, paralleling the induction by IFN [27] (Figure 2). Thus, rather than a one-way relationship, ADAR1 may instead be part of a regulatory feedback loop with RLRs, exhibiting an intricately balanced mechanism to control the immunogenic effects of dsRNA in the cytosol.

 

 (RK Subbara Malireddi,  Thiumala, Devi-Kannepandi: hyvä kaavakuva IFN järjestelmästä:  ISG stimuloituvassa geenistössä, joka osallistuu feed back loopiin IFN-järjestelmässä ei näy ADAR proteiiniperhettä  vaikka APOBEC on mainittu ja PKRsekä EIF2alfa ja RLRs, MAVS,paljon muita ) (vuoden 2013 kaavoissa) Havaitsemani ensimmäinen ADAR- kuvaus  oli APOBEC-geenien ja proteiinien  selvityksien yhteydessä mRNA-stabiliteettia käsittelevässä yhteydessä, mutta tällöin en kiinnittänyt ADAR-perheeseen huomiota enkä sen osuuteen  antiviraalissa  alueessa.Kuitenkin  nyt SARS-Cov-2:n  suhteen lähinnä  katson siitä jotain  tietoa).Katson GeneCards tiedon ADAR geeneistä seuraavassa otsikossa.