Lepakkoluolapostia! Marburg virus ja jotkut lepakkovirukset pitävät KELCH19 (KEAP1)proteiinia kohdeproteiinina. Ebolalle tämä ei kelpaa.

 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=KEAP1&keywords=PGAM5

Tämä KEAP1 joka kuuluu n. 63:n  KELCH-domaanin omaavan  proteiiniperheen jäseniin yhdessä kladissa , toimii adaptorina  BCR3 ubikitiiniligaasikompleksissa.  CUL-RbD ubikitiiniligaasikompleksien lyhennys on CR, mutta jos BTB-domaanit omaava Kelch-prroteiini on  adaptorina, lisätään tuo B nimilyhennykseen. BCR- kompleksi. B tarkoitaa niitä domaaneja BTB ( Broad complex, Tramtrack, Bric-a-brac. Näitä nimiä kertyy  biologisten tutkimusten  ensimmäisen koehyönteisten  geeni-ilmiöiden tasoilta. Tällaisia individuelleja nimityksiä muistaa paremmin kuin  koodinimiä,jotka eivät liity johonkin  konkreettiseen historiaan. 

KEAP1 on  ensimmäiseltä  KELCH-domaanimolekyylinimeltään KLHL19. Lisäksi sillä on funktiota ilmaiseva nimitys: INRF2, joka tarkoittaa: sytosolinen NRF2 inhibiittori.  Tätä nimeä en ole aiemmin nähnyt, tänään vasta näin GeneCards  lähteessä. 

Otan GeneCards tekstin sitaattina: Syy, miksi seulon tarkemmalla silmällä tänään tätä KELCH-proteiinia onse, että en voi ymmärtää, miksi tästä koko ryhmästä ei ole havaittu  tai en ole huomannut interaktioproetiiniluetteloon mitään erityistä hahmottavaa kuvaa. Katsoin yöllä läpi summitaisesti niitä peptidisekvenssejä, joista olisin löytänyt heijastusta siitä interaktiosekvenssistä, joka Marburgviruksessa ja NRF2 tekijässä  muistuttavat niin paljon toisiaan että Marburg virus saa otteen KEAP1-proteiinista ja johtaa sen erilleen NRF2-proteiinista siten että se välttää hajoamisen proteosomissa ja siirtyy tumman kohottamaan josmahdollista antioksidanttisuojaa siinä solussa. Marburgvirus replikoituu tämän jälkeen tehokkaasti solussa.  KEAP1 littyy myös muutamiin muihin tekijöihin säädellen niitä ja niittenjoukossaon autofagiaan ja  nekroosiinjohtavaa proteiinia. PGAM5 on mitokondriadynamiikansäätelijä ja substraatti KEAP1:stä riippuvalle ubikitiiniligaasikompleksille CUL3, joka vaatii BTB-proteiinin. On havaittu kyllä että SARS-2 ORF10  tekee interaktiota CUL2 ubikitiiniligaasikompleksiin vaikuttaen HIF1 proteiinin ylössäätymistä. 

 MARBURGviruksen VP24 omaa sekvenssin, jota  ei Ebola taas omaa ja se voi tehdä interaktion, joka  säästää NRF2 siinä solussa  antamaan antioksidanttisuojaa sen replikaatiolle ja  tukea mitokondriaaliselle dynamiikalle.  Tämä sopisi kyllä kuvaan aivan sars-2 viruksen  infektion alkuvaiheisiin, jossa nps1 monteeraa tumafunktioita ala ja tosin tulee estämään siten   antioksidanttigeenivasteenkin jossain vaiheessa, muta  nsp2 osoitaa piirteitä, joisa se tukee mitokondriaalista vointia. Siis pitäisi löytyä sekvenssiä joka muistuttaa  Marburg mVP24 käyttämää.

Artikkeli jonka asiasta luin,  sanoo  sekvenssiksi, jonka KEAP1 tunnsitaa NRF2 proteiinissa. Se on ETGE-motiivi (DEETGE, jonka koodina pidetään DXXTGE, korkean affiniteetin alue KEA-1/  Ke3ch domaanille. Varsinkin GE-motiivi on merkitsevä.  Marburgviruksen ( mVP24) kohta, jolla se  KEAP1-proteiinin sieppaa on sitä muistuttava: jaksossa 222-219 :  202-RRIDIEPCCGETVLSESV-219. Ebolalla ( eVP24)  tässä kohtaa poikkeva järjestys: 202-QEPDKSAMDIRHPGPV-217 eikä se tee  interaktiota KEAP1 proteiiniin. 

Löysin Sars-2 nsp1 proteiinin sekvenssistä  kolme GE-kohtaa. 

101-120 jakso on tällainen GETLGVLVPH VGEIPVAYRK  

147- 170 jakso on tällainen DELGTDPYDFGENWNTKHSSGVT

Siis: Marburgvirus teki  antioksidanttisuojan  mitokondrialleen siinä solussa jossa lisääntyi. Sars-2 pyrkii  nopeasti  saamaan isäntäsolun  DNA:n tekemät mRNA:t hajoitettua ja samalla tukee mitokondriaalista  funktiota.ja KEAP1 taas säätelee mitokondriadynamiikkaa. Tässä pitää vain kokeellisesti katsoa mikä  proteiini fuktion muutos  hyödyttäisi  sars-2  replikaatiota  solussa eniten, ja minkä se  säästäisi  hajoituskelta näistä  KEAP1- säätöisistä, koska ilmeisesti KEAP1 voi tunnistaa nsp1:n motiivin. Jos KEAP1 itse joutuu hajoitukseen  se joutuu autofagiatiehen inkluusioksi.KEAP1 substraatteja NRF2:n lisäksi ovat p61, PGAM5, IKKbeta.PGAM5 taas  funktioltaan  on programmoidun nekroosin keskeisiä välittäjiä, joita indusoi TNF, ROS ja Kalsium.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=KEAP1&keywords=PGAM5

Entrez Gene Summary for KEAP1 Gene

• This gene encodes a protein containing KELCH-1 like domains, as well as a BTB/POZ domain. Kelch-like ECH-associated protein 1 interacts with NF-E2-related factor 2 in a redox-sensitive manner and the dissociation of the proteins in the cytoplasm is followed by transportation of NF-E2-related factor 2 to the nucleus. This interaction results in the expression of the catalytic subunit of gamma-glutamylcysteine synthetase. Two alternatively spliced transcript variants encoding the same isoform have been found for this gene. [provided by RefSeq, Jul 2008]

GeneCards Summary for KEAP1 Gene

KEAP1 (Kelch Like ECH Associated Protein 1) is a Protein Coding gene. Diseases associated with KEAP1 include Goiter, Multinodular 1, With Or Without Sertoli-Leydig Cell Tumors and Retinal Ischemia. Among its related pathways are Metabolism of proteins and Class I MHC mediated antigen processing and presentation. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include transcription factor binding. An important paralog of this gene is KLHL3.

UniProtKB/Swiss-Prot Summary for KEAP1 Gene

• Substrate-specific adapter of a BCR (BTB-CUL3-RBX1) E3 ubiquitin ligase complex that regulates the response to oxidative stress by targeting NFE2L2/NRF2 for ubiquitination (PubMed:14585973, PubMed:15379550, PubMed:15572695, PubMed:15983046, PubMed:15601839). KEAP1 acts as a key sensor of oxidative and electrophilic stress: in normal conditions, the BCR(KEAP1) complex mediates ubiquitination and degradation of NFE2L2/NRF2, a transcription factor regulating expression of many cytoprotective genes (PubMed:15601839, PubMed:16006525). In response to oxidative stress, different electrophile metabolites trigger non-enzymatic covalent modifications of highly reactive cysteine residues in KEAP1, leading to inactivate the ubiquitin ligase activity of the BCR(KEAP1) complex, promoting NFE2L2/NRF2 nuclear accumulation and expression of phase II detoxifying enzymes (PubMed:19489739, PubMed:16006525, PubMed:17127771, PubMed:18251510, PubMed:29590092). In response to selective autophagy, KEAP1 is sequestered in inclusion bodies following its interaction with SQSTM1/p62, leading to inactivation of the BCR(KEAP1) complex and activation of NFE2L2/NRF2 (PubMed:20452972). The BCR(KEAP1) complex also mediates ubiquitination of SQSTM1/p62, increasing SQSTM1/p62 sequestering activity and degradation (PubMed:28380357). The BCR(KEAP1) complex also targets BPTF and PGAM5 for ubiquitination and degradation by the proteasome (PubMed:15379550, PubMed:17046835).

  • KEAP1_HUMAN,Q14145