Miksi klorokiinista ja hydroksiklorokiinsita on apua Sars-2:ta vastaan?

•  influenssalääkkeiden yhteydessä mainittiin  isäntäsolun pinnan   glykosyloituneet  rakenteet kuten siaalihapot  . Aluksi  arveltiin että siaalihapoilla ei olisi merkitystä Sars-CoV viruksen  reseptoriin kiinnbittymisessä, mutta  nyt on varmistunut että  se teho mikä klorokiinilla ja hydroksiklorokiinilla on perustuu juuri noihin  solun pintatelineiden  ssailyloituneisiinkin  molekyyleihin ihmisen ACE2- reseptorin  tarjoamien  rakenteellisten kohtien lisäksi.  
•  
•  Tutkijat selvittävät, että viruksen replikaatiosyklin ensimmäisessä  askeleessa viruksen  pinnan S-piikin proteiini välittää  liittymistapahtuman ihmisen hengitysteitten epiteelisolujen  ACE2- entsyymiin,  joka toimii sen reseptorina. Mutta  ACE2  ei olekaan   tämän koronaviruksen ainoa kiinnittymiskohta. Se voi kiinnittyä myös isäntäsolun pinnan gangliosidien siaalihappoihin.   Tutkijat osoittivat, että tällä hetkellä Sars-CoV--hoidossa käytetyn  ja tutkimusten alaisen klorokiinin  tapa vaikuttaa  tähän virukseen on  sen kyky kiinnittyä korkealla affiniteetilla  (hyvin hanakasti) sialihappoihin ja gangliosideihin. 
•  Allaolevassa artikkelissa tutkijat raportoivat uudentyyppisen  ganliosidiä  sitovan domeenin  Sars-2 viruksen S-piikin   N-terminaalin  kärjestäämä jakso sijaitsee aminohapoissa 111-158 ja vaikuttaa siltä, että tämä domeeni on hyvin konservoitunut ( samanlainen)  kliinisissä viruseristyksissä, mitä eri puolilta maailmaa on saatu selvitettyä. Tämän aminohappojakson vaikutus merkitnnee virukselle kohentunutta liittymiskykyä  lipidilevyihin- - soluissa ilmeneviin vahvempia kolesteroli- ja fosfolipidikerroksia  sisältäviin kohtiin ja  edistänee  kontaktia sen ACE2- reseptoriin. Tutkijat osoittivat, että klorokiinin tai sen  vahvemman johdannaisen hydroksiklorokiinin läsnäollessa viruspiikki ei kyennytkään sitoutumaan  gangliosidiin. Kun nyt on tunnistettu tämä uusi  klorokiinin (CLQ) ja hydroksiklorokiinin (CLQ-OH) vaikutusmekanimsi, on saatu tukea  näitten  lääkkeiden käyttämiseen  myös uudessa indikaatiossa, Sars-CoV-2:lla  infektoituneiden potilaiden parantavaan hoitoon ja pandemian pysäyttämiseen. Tutkijoittan käyttämää menetelmää voidaan hyödyntää myös muiden ennestään tunnettujen  ja nyt   uuden aseman ( indikaatioalueen)  saavien  lääkeaineitten tehon mittaamiseen - sama koskee myös innovatiivisia uusia lääkkeitä ennen niiden kliinistä arviointia.
•  
• Structural and molecular modeling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection.Int J Antimicrob Agents. 2020 Abstract
  The recent emergence of the novel pathogenic SARS-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is responsible for a global pandemic. In face of the health emergency, drug repositioning is the most reliable option to design an efficient therapy for infected patients without delay. The first step of the viral replication cycle, i.e. the attachment to the surface of respiratory cells mediated by the spike (S) viral protein, offers several potential therapeutic targets. The S protein uses the ACE-2 receptor for entry, but also sialic acids linked to host cell surface gangliosides. Using a combination of structural and molecular modeling approaches, we showed that chloroquine (CLQ), one of the drugs currently under investigation for SARS-CoV-2 treatment, binds sialic acids and gangliosides with high affinity.
   We identified a new type of ganglioside-binding domain at the tip of the N-terminal domain of the SARS-CoV-2 spike (S) protein. This domain (aa 111-158
  
  

  111-dsktqslliv 

  121 nnatnvvikv cefqfcndpf lgvyyhknnk swmesefr-158), 

  
  which is fully conserved among clinical isolates worldwide, may improve the attachment of the virus to lipid rafts and facilitate the contact with the ACE-2 receptor. We showed that in presence of CLQ (or of the more active derivative hydroxychloroquine, CLQ-OH), the viral spike is no longer able to bind gangliosides. The identification of this new mechanism of action of CLQ and CLQ-OH supports the use of these repositioned drugs to cure SARS-CoV-2 infected patients and stop the pandemic. Our in silico approaches might also be used to assess the efficiency of a broad range of repositioned and/or innovative drug candidates before their clinical evaluation.
  

  Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.

  KEYWORDS:

  Chloroquine; Coronavirus; Ganglioside; Pandemic; SARS-CoV-2; Spike

  PMID:

  32251731

  DOI:

  10.1016/j.ijantimicag.2020.105960
  
  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1796318598 

CDS             21563..25384
                     /gene="S"
                     /locus_tag="GU280_gp02"
                     /gene_synonym="spike glycoprotein"
                     /note="structural protein; spike protein"
                     /codon_start=1
                     /product="surface glycoprotein"
                     /protein_id="YP_009724390.1"
                     /db_xref="GeneID:43740568"