HIV-1 Gag, Virionin koostaminen, Lipidraft, PIP2, (Springer kirjasta)

Paul Spearman, Eric O.Freed ( Editors)
 Hiv Interactions with Host Cell proteins . 
Springer. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2009, siis ei aivan tuoreinta tietoa. ISBN 978- 3- 642- 02174-9

 (4) HIV-1  Gag ja  isäntäsolun kalvorakkuloita kuljettavat tiet 

(4) Chu Hin, Wang Jaang-Jiun, Spearman Paul. Human Immunodeficiency Virus type-1 Gag and host vesicular trafficking pathways (Ss. 67- 84)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Chu%20Hin%2C%20Wang%20Jaang-Jiun%2C%20Spearman%20Paul.%20Human%20Immunodeficiency%20Virus%20type-1%20Gag%20and%20host%20vesicular%20trafficking%20pathways

 TIIVISTELMÄ 

HIV-1 viruksen Gag- niminen proteiini toimii johtajana  uusien  viruspartikkeleitten kokoamisprosessissa. Gag rekryteeraa sen takia  isäntäsolujen oman  kalvorakkuloita kuljettavan koneisto , jotta pystyy  liikennöimään  solusytoplasman kautta ja päätymään uusien virioitten kokoontumiskohtaan. Useimmissa solutyypeissä  on uusien viruspartikkeleitten ensisijainen kokoontumiskohta  isäntäsolun plasmakalvo, mutta makrofageissa ( syöjäsoluissa)  on tämän vallitsevan  plasmamembraani- kokoontumisen ohella havaittavissa  myöhäisiin endosomeihin kertymistä, ja ne taas ovat solun sisäisiä kalvoaitioita .
Plasmamembraaniin kokoontumisen spesifisyyttä saattanee ohjailla lipidilevykomponentit ( lipid rafts)  ja sytoplasmisen kalvolehden komponentti PIP2. ( eräs kalvon fosfoinositidimolekyyli)
HIV- viruksen  kokoontumista ja viruksen ulospurkaantumista  tehostamassa  on havaittu myös osuutta adaptoriproteiinikomplekseilla, samoin proteiinien lajittelulla ja uudelleen kierrättämisellä, monirakkulaisten kappaleitten  komponenteilla ja solumoottoriproteiineilla Otsikon artikkeli esittää yleisnäkymää relevanteista  rakkulankuljetusteistä  ja kuvaa niitä  yksittäisiä komponentteja, joita on havaittu  olevan  interaktiossa Gag- proteiinin kansa.

Abstract
The Gag protein of HIV-1 directs the particle assembly process. Gag recruits components of the cellular vesicular trafficking machinery in order to traverse the cytoplasm of the cell and reach the particle assembly site. The plasma membrane is the primary site of particle assembly in most cell types, while in macrophages an unusual intracellular membrane-bound compartment bearing markers of late endosomes and the plasma membrane is the predominant assembly site.
 Plasma membrane specificity of assembly may be directed by components of lipid rafts and the cytoplasmic leaflet component PI(4,5)P(2).
 Recent work has highlighted the role of adaptor protein complexes, protein sorting and recycling pathways, components of the multivesicular body, and cellular motor proteins in facilitating HIV assembly and budding. This review presents an overview of the relevant vesicular trafficking pathways and describes the individual components implicated in interactions with Gag.

Suomennos 23.2. 2015 

HIV-1, SIV-1 ja TRIM5alfa, (restriktioproteiini ( Springer kirjasta)

Paul Spearman, Eric O.Freed ( Editors)
 Hiv Interactions with Host Cell proteins . 
Springer. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2009, siis ei aivan tuoreinta tietoa. ISBN 978- 3- 642- 02174-9 Sivut 2004
Kirjan sisällöstä
Toimittajien alkulause 2009.

(1)HIV-1  Vif  ja APOBEC3 

(2) HIV-1  Vpu ja Tetheriini

(3) TRIMalfa proteiinit ovat  solun antiretrovirusjärjestelmää

(3)  Byeongwoon Song.  TRIM5alpha (Ss. 47- 66)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Byeongwoon%20Song.%20TRIM5alpha

TIIVISTELMÄ
Isäntäsolujen TRIM5alfa proteiinit blokeeraavat  retroviruksen replikoitumisen varhaisessa vaiheessa viruksen tultua soluun vähentämällä RT-entsyymin  tuotteiden kertymistä. (RT on  käänteiskopioiva   entsyymi).
Vanhanmaailman kädellisillä  TRIM5alfaproteiinit pystyvät rajoittamaan HIV-1 infektion, kun taas  useimmlla uuden maailman apinoilla TRIM5alfaproteiinit pystyvät rajoittamaan SIV(mac) infektion.
TRIM5alfa proteiineissa on RING-domeeni, B-box2 domeeni, coiled coil-domeeni ja PRYSPRY-domeeni. Viimeksimainittu kohta määrää TRIM5alfan virusspesifisyyden  ja sen virusta rajoittavan kyvyn   tehokkuuden, koska sen kautta välittyy retroviruksen kapsidin tunnistus.  Coiled- coil- alue taas on TRIM5alfalle välttämätön, jotta se voi oligomerisoitua ja sitoutua viruksen kapsidiin.. Tehokkaaseen virusta rajoitavaan kykyyn  tarvitaan   myös RING domeeni ja B-box2 domeeni, vaikka mekanismia ei oltu selvitetty vielä 2009 aikoihin, ( jolloin kirja on julkaistu).

TRIM5alpha protein blocks retroviral replication at early postentry stage reducing the accumulation of reverse transcriptase products. TRIM5alpha proteins of Old World primates restrict HIV-1 infection whereas TRIM5alpha proteins of most New World monkeys restrict SIV(mac) infection. TRIM5alpha protein has a RING domain, B-box 2 domain, coiled-coil domain, and PRYSPRY domain. The PRYSPRY domain of TRIM5alpha determines viral specificity and restriction potency by mediating recognition of the retroviral capsid. The coiled-coil domain is essential for TRIM5alpha oligomerization, which contributes to binding avidity for the viral capsid. The RING domain and B-box 2 domain are required for efficient restriction activity of TRIM5alpha protein but the mechanisms remain to be defined.

( Kysymys: Miten ihmisen TRIM5alfa  geenit toimivat?)
Suom. 23.2. 2015 

HIV-1 viruksen lisäproteiini Vpu ja sen kohde, isäntäsolun tetheriini

Paul Spearman, Eric O.Freed ( Editors)
 Hiv Interactions with Host Cell proteins . 
Springer. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2009, siis ei aivan tuoreinta tietoa. ISBN 978- 3- 642- 02174-9 Sivut 2004
Kirjan sisällöstä
Toimittajien alkulause 2009.

Miten  HIV-viruksen lisäproteiini Vpu suhtautuu isäntäsolujen tekijöihin?

(2) Guatelli John C. Interactions of viral protein U (Vpu) and cellular factors ( Ss. 27-45)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Guatelli%20John%20C.%20Interactions%20of%20viral%20protein%20U%20%28Vpu%29%20and%20cellular%20factors

TIIVISTELMÄ:
HIV-1 viruksen  yksi tai useampi lisägeeni koodaa virusproteiinia Vpu Kuten myös lisägeenituotteet Vif ja Vpr niin tämä Vpu kohdistaa  myös vaikutuksensa isäntäkehon johonkin proteiiniin.
Vpu kohdistaa  tehonsa  isäntäkehon eräissä solulinjoissa  esiintyvään  CD4- tunnukseen ja koettaa saada niitä  tunnusmolekyylejä tuhoutumaan  rekrytoimalla  solujen monialayksikköisiä  ubikitiiniligaaseja.
Vpu pystyy myös muodostamaan jonikanavia solun kalvoihin.
 Toisella näistä keinoista tai molemmilla Vpu  pystyy vastavaikuttamaan  isäntäsolun  niihin tekijöihin,  jotka rajoittavat uusien virionien vaputumista isäntäsolusta.
On havaittu, että avainasemassa oleva Vpu-tekijän kohdemolekyyli olisi  tetheriini, joka pystyy rajoittamaan viruksen replikoitumista pidättämällä  uusia vastamuodostuneita virioneja solun pintaan.  Tetheriini on nimeltään tarkemmin:  interferonin aikaansaama transmebraaninen proteiini  BST-2/CD317.

Viral protein U (Vpu) is encoded by one of several accessory genes of HIV-1. Like the accessory gene products Vif and Vpr, Vpu targets host proteins such as CD4 for degradation via the recruitment of cellular multi-subunit ubiquitin ligases. Vpu also forms ion channels in cellular membranes. Through one or both of these attributes, Vpu antagonizes host cell factors that restrict the release of progeny virions from infected cells.

A key target of Vpu has recently been identified as the interferon-induced transmembrane protein BST-2/CD317 (tetherin), which restricts viral replication by retaining nascent virions on the cell surface. The counteraction of this host defense allows Vpu to be considered an antagonist of the innate immune response to viral infection.

Käännös 23.2. 2015 

HIV-1-viruksen evaasiomenetelmä( Vif) solun APOBEC3- proteiinia vastan evaasi

Paul Spearman, Eric O.Freed ( Editors)
 Hiv Interactions with Host Cell proteins . 
Springer. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2009, siis ei aivan tuoreinta tietoa. ISBN 978- 3- 642- 02174-9 Sivut 2004
Kirjan sisällöstä
Toimittajien alkulause 2009.

(1) Niewiadomska Anna Maria, Yu Xiao-Fang.  Host restriction of HIV-1 by APOBEC3 and viral evasion through Vif (ss 1-25)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Niewiadomska%20Anna%20Maria%2C%20Yu%20Xiao-Fang.%20Host%20restriction%20of%20HIV-1%20by%20APOBEC3%20and%20viral%20evasion%20through%20Vif

Tiivistelmä:
On aivan jatkuva kilpailu virusten ja isäntäkehojen  asevarustuksen kehittelyssä. Solujen APOBEC-proteiinit tunnetaan tehokkaina lunnollisen immuniteetin puolustuskeinoina  sekä endogeenisiä retroelementtejä vastaan että erilaisia retroviruksia vastaan. Mutta nyt on kuitenkin retrovirukset  saaneet kehitettyä  viime vuosisadalla  omat vastahyökkäysmenetelemänsä. Useimmalla kädellisten LENTI-viruksella  on alkanut koodautua selllaista proteiinia, jota sanotaan Vif- proteiiniksi, Viruksen infektiivisyystekijäksi. Tämä Vif pystyy saamaan aikaan APOBEC-proteiineihin  tarkasti kohdistuvan  tuhoiskun asettamalla  niihin "osoitelipun (Ub-Ub-Ub---)  roskien käsittelyyn", proteosomisilppuriin, joka on  solujen ns.  Ubikitiini-proteosomitie. Tässä englanninkielisessä artikkelissa tehdään katsausta siitä, miten APOBEC3 (AG3)  tunnistettiin ja millä mentelmällä  APOBEC3-proteiinit pystyvät estämään retroelementtejä  ja myös  siitä, miten HIV-1 virus Vif-tekijänsä kehitettyään  hankki itselleen vastakeinoja, joilla se voi välttää  APOBEC3-prroteiinien  antivirusaktiivisuudet.

The arms race between virus and host is a constant battle. APOBEC3 proteins are known to be potent innate cellular defenses against both endogenous retroelements and diverse retroviruses. However, retroviruses have developed their own methods to launch counter-strikes. Most primate lentiviruses encode a protein called the viral infectivity factor (Vif). Vif induces targeted destruction of APOBEC3 proteins by hijacking the cellular ubiquitin-proteasome pathway. Here we review the research that led up to the identification of A3G, the mechanisms by which APOBEC3 proteins can inhibit retroelements, and the counter-mechanisms that HIV-1 Vif has developed to evade its antiviral activities.

Suomennos  23.2. 2015

Miten estää HIV-viruksen suuri variaatiokyky?

Tämä on  teoreettinen lähestymistapa, joka saattaa toteutuakin.
Sekä hypermutaatiot että hypomutaatiot  vaikuttavat retroviruksiin. Joko edistämällä hypermutaatiota tai  aiheutamallla hypomutaatiota voitaisiin vaikutaa viruksen elinvoiman vähenemistä.

Tausta: 
 Ihmiselläkin on antiretroviraali  geeninsä kromosomssa 22 ja siitä koodautuu APOBEC3- proteiiniperhe, joka pystyy selvittämään monet retroviraalit genomsiet  elementit genomista hypermuutaatiotietä , mutta HIV-1 on ihmiskuntaan tullut  poikkeus, koska se on kehittänyt itselleen tekijän Vif, joka hyökkää tämän  APOBEC3-järjestelmän  kimppuun ja käyttää sitä jopa hyödykseen, pakkaa sitä virioniin ja aiheuttaa säädeltyä   hypermutatoitumista variaationsa eduksi.
 Jos  APOBEC3 on normaalissa paikassaan sytosolissa, Vif-tekijä merkkaa sen ja kuljettaa  proteosomisilppuriin tuhoutumaan.
Kuitenkin sitä ehtii pakkautua myös virioniin ja se aiheuttaa hypermutaatiota, josta tuottuu dsDNA muotoa proviruksen integroitumisaan jälleen hieman  uudistuneessa  muodossaan.

On ajateltu, että ehkä  tätä APOBEC3 tekijää estämällä, vähennettäisiin HIV-viruksen mutatoitumiskykyä ja täten saatettaisiin  se luonnollisen  ja soluvälitteisen immuunivasteen  kapasiteetin alueelle takaisin  ja  tuhoutumaan, se kun pystyy pakenemaan  siltä vaikutusalueelta  suuren muuttuvaisuutensa takia.

 HIV Vif ikäänkuin säätelee  ABOBEC 3 määrää omaksi edukseen.
ABOBEC ensisijaisesti pystyy  muuttamaan    deaminaatiolla cytosiinin (C)  urasiiliksi (U). Se vaikuttaa ensisijaisesti  5´-CC  kohtiin muyta myös 5´-CT kohtiin.  Näistä  sitten johtuu, että proviruksen  GG voi muuttua lopulta  AG:ksi ja GA voi muuttua  lopulta AA:ksi. mikä on hypermutaatio. dsDNA muoto taas on  edellytys proviruksen integraatioon isäntägenomiin.
Kuratiivista, parantavaa, hoitoa ei HIV-infektioon ole ennenkuin voidaan estää sen proviruksen integroituminen genomiin.  On mahdollista edistää joko viruksen hypermutaatioitten määrää  niin että viruksen  vitaliteetti   väistyy tai  aiheuttaa hypomutaatiota, jolloin  ihmisen immuuninuistin vaste ehtii aiheutaa  viruksen  poistamisen.

Artikklei:
Refsland Eric W et. Reuben S. Harris.  The ABOBEC3 Families of Retroelement Restriction. In:  Intrinsic Immunity, Spirnger Link. 
Tässä kirjassa esitettiin ajatus  ABOBEC 3 inhibiittoreista.

Vastaavaa tekstiä löytyy netistä kuvan kera. Tällä hetkellä se on HIV Vif, joka tekee  APOBEC3 inhibition.
 Mutta APOBEC3 -inhibitiota  voidaan myös koettaa luoda  jollain lääkestrategiallakin,  jolloin Vif- modulaatiolla ei olisi virukselle sen vaatimaa  vitaalia  merkitystä.

Tämä ABOBEC3 järestelmä on sen verran merkitsevä, että jos se estetään,,  tilanne on oikastaan arvaamaton, sillä se suorittaa niin suurelle ainemäärälle  poistoa, mikä silloin ei tulisikaan poistettua kehosta- että  ei voi  arvioida  missä alkaa tulla haitan raja vastaan selaisessa  hyvin yksipuolisessa strategiassa. ABOBEC3:n normaalityö on niin näkymätöntä. Mutta HIV-1  teki sen näkyväksi keksimällä Vif- strategiansa.  Mutta kyllä monissa tuumoreissakin on  havaittu myös  APOBEC-. jräejstelmässä jotain epätasapainoa.  

SITAATTI netistä:  http://viralzone.expasy.org/all_by_species/3017.html

APOBEC3 protein family inhibition

In humans, the APOBEC3 family comprises 7 members: A3A, B, C, DE, F, G, and H that play important roles in antiviral response. For example, APOBEC3A is the predominant form in IFN- alpha treated monocytes suggesting that this isoform plays an important role in initiation of host defense against viruses. Biochemically, these enzymes catalyzes cytidine deamination in single-stranded DNA (ssDNA) mediated by a histidine and two cysteines, which form a catalytic center. This activity is particularly efficient against retroviruses during the reverse transcription phase. Apobec3-mediated hypermutation through deamination of viral genomes is very detrimental to further spreading the infection.
 

Viruses escape from the antiviral activity of APOBEC3 by using different mechanisms.
 The HIV Vif protein forms a complex with host APOBEC3F and APOBEC3G and prevents the entry of these lethally hypermutating enzymes into progeny virions.
 Vif recruits an active E3 ubiquitin ligase complex composed of elongin BC, CUL5, and RBX2 to induce polyubiquitination of APOBEC3G and thus degradation.
 The Bet protein from human foamy virus instead interacts with host APOBEC3C and thereby prevents its dimerization. This step is important since it was shown that formation of tetramers and higher-order homo-oligomers of APOBEC3 on ssDNA is required for efficient deamination.

YHTENVETO:
On parempi valita kapea tie: Mennä suoraan HIV- viruksen Vif- proteiinin kimppuun tässä asiasta, eikä  sokosti koko  APPOBEC3 proteiinijärjestelmän kimppuun.
Tästä on jo projekti: 
 http://sanfordburnham.flintbox.com/public/project/22668/

Ebolanvastaisessa taistelussa on uuteen vaiheeseen siirtymä käynnissä

Epidemia on tähän mennessä niittänyt lähemmä 9000 kuolonuhria.
Luvusta kuitenkin näkee, että  se ei ole kasvanut- niin kuin pelättiin- exponentiaalisesti syksystä, vaan on saatu lineaarinen  kasvukäyrä taipumaan pienempään kulmaan. Epidemia ei siis vielä ole ohi, vaan vaatii  tietyn uuden vaiheen  sen käsittelyssä.
WHO 1.2. 2015: Tapauksia ollut yhteensä 22 495. Kuolemantapauksia yhteensä   8981.

Ruotsin lääkärilehti Nr 6  mainitsee  tästä uuteen vaiheeseen siirtymästä  sivulla 201.
Michael Lövtrup. Kampen mot ebola in i ny fas   (Tekstin päivämäärä täytyy olla ennen päivää 4.2. 2015. Kts alla oleva WHO Situation rapport 4.2. 2015)
Suomennosta:
(Tammikuun) viime(isellä ) viikolla  esimmäisen kerran seitsemään kuukauteen uusien tapausten lukumäärä Länsi-Afrikassa oli  pienempi  kuin 100. WHO:n mukaan (28.1. 2015)  taistelu kuolettavaa virusta vastaan siirtyy nyt toiseen faasiin.
Nyt ei päämääränä ole ainoastaan viruksen  leviämisen jarruttaminen  vaan koetetaan saada aikaan epidemian  täysi pysähtymä, kirjoitetaan WHO:n viimeisessa ebolaraportissa.
 Tämän takia on  panostuksissa muutettu  keskiötä, fokusta, nopeasta  uusien  sairaanhoidollisten infrastruktuurien rakentamisesta  olemassaolevan kapasiteetin mitä  tehokkaimpaan käyttämiseen uusien tapausten havaitsemiseksi, näiden potilaiden  hoitamiseksi ja turvallisten  hautajaisten toimittamiseksi.
(Käännös  7.2. 2015  Lehti tuli 6.2. 2015).

Kuitenkin  uusin  WHO tieto on seuraava:
4.2. 2015  WHO mainitsee helmikuun toisesta viikosta  jälleen havaitun  tapausmäärän nousua yli sataan viikossa. (Sierra Leonessa 80 tapausta, Guineassa 39 ja Liberiassa )..

Sitaatti:  Current Situation

Ebola Situation Report - 4 February 2015

• Weekly case incidence increased in all three countries for the first time this year. There were 124 new confirmed cases reported in the week to 1 February: 39 in Guinea, 5 in Liberia, and 80 in Sierra Leone.
• Continued community resistance, increasing geographical spread in Guinea...

Ebola Situation Report - 28 January 2015

• The response to the EVD epidemic has now moved to a second phase, as the focus shifts from slowing transmission to ending the epidemic. To achieve this goal as quickly as possible, efforts have moved from rapidly building infrastructure to ensuring that capacity for case finding, case...

Ebola Situation Report - 21 January 2015

• Case incidence continues to fall in Guinea, Liberia, and Sierra Leone, with a halving time of 1.4 weeks in Guinea, 2.0 weeks Liberia, and 2.7 weeks in Sierra Leone. A combined total of 145 confirmed cases were reported from the 3 countries in the week to 18 January: 20 in Guinea, 8 in...

Hepatiiitti C viruksesta väitöstilaisuus tulossa

2015-02-20 : Impact of Host Genetic Variants on Natural History and Treatment of Hepatitis C Virus Infection

Rembeck, Karolina
Impact of Host Genetic Variants on Natural History and Treatment of Hepatitis C Virus Infection
Fredagen den 20 februari 2015, kl 09.00, Föreläsningssalen, Mikrobiologen, Sahlgrenska universitetssjukhuset/SU, Göteborg
http://hdl.handle.net/2077/37530
upp