Viruksen vaipan fosfatidylseriini (PS) fosfolipidi strategisena kohteena lääkekehittelyssä

http://www.nature.com/nm/journal/v14/n12/abs/nm.1885.html

Viruksen normaalisti intrasellulaarinen anioninen fosfolipidi  triggeröityy ilmenemään virusvaipan ulkopinnalla viruksen replikoituessa (esim. soluaktivaatiossa tai preapoptoottisissa muutoksissa).
Chimeeristä  vasta-ainetta BAVITUXIMAB käyttäen  tunnistettiin  anioninen fosfolipidi ja  sen ilmentyessä ulkopintaan siihen  kohdennettiin. Lassakuumeviruksen  ( joka on mahdollinen bioterroriagenssi) mallivirus on Pichinde virus. Jos tällä Pichindeviruksella infektoidaan soluja  seuraa  anionisten fosfolipidien ilmenemä solupintaan. Sitten annettu BAVITUXIMAB käsittely paransi  letaalisti Pichinde-viruksella infektoidun  marsun taudin. Pääasialliset antivirusmekanismit olivat infektioivan viruksen puhdistus verestä ja viruksella infektoituneitten solujen  vasta-aineista riippuva solusytotoksisuus.
Kombinaationa annettu käsittely BAVITUXIMAB + RIBAVIRIN  oli tehokkaampi kuin kumpikaan lääke yksinään. BAVITUXIMAB  sitoutui myös  sellaisiin soluihin, joita oli infektoitunut monista muista viruksista  ja paransi hiiriä sytomegalovirusinfektiosta.  Ulkopinnalle ilmentyneitten anionisten fosfolipidien kohdennus BAVITUXIMAB- käsitelyllä vaikuttaa olevan turvallista ja tehokasta.
Tämä  tutkimustulos  osoittaa, että infektoituneitten isäntäsolujen ja virionien  ilmentämien anionisten fosfolipidien  kohdennus  saattaa olla uusi kohde  antiviruslääkkeiden kehittelyssä.

Letter abstract (sitaatti)

Nature Medicine 14, 1357 - 1362 (2008)
Published online: 23 November 2008 | doi:10.1038/nm.1885

Targeting inside-out phosphatidylserine as a therapeutic strategy for viral diseases

M Melina Soares¹, Steven W King² & Philip E Thorpe¹

There is a pressing need for antiviral agents that are effective against multiple classes of viruses. Broad specificity might be achieved by targeting phospholipids that are widely expressed on infected host cells or viral envelopes. We reasoned that events occurring during virus replication (for example, cell activation or preapoptotic changes) would trigger the exposure of normally intracellular anionic phospholipids on the outer surface of virus-infected cells.

 A chimeric antibody, bavituximab, was used to identify and target the exposed anionic phospholipids. Infection of cells with Pichinde virus (a model for Lassa fever virus, a potential bioterrorism agent) led to the exposure of anionic phospholipids. Bavituximab treatment cured overt disease in guinea pigs lethally infected with Pichinde virus. Direct clearance of infectious virus from the blood and antibody-dependent cellular cytotoxicity of virus-infected cells seemed to be the major antiviral mechanisms. 

Combination therapy with bavituximab and ribavirin was more effective than either drug alone. Bavituximab also bound to cells infected with multiple other viruses and rescued mice with lethal mouse cytomegalovirus infections. Targeting exposed anionic phospholipids with bavituximab seems to be safe and effective. Our study demonstrates that anionic phospholipids on infected host cells and virions may provide a new target for the generation of antiviral agents.

Top of page

1. Department of Pharmacology, 6001 Forest Park Road, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9041, USA.
2. Peregrine Pharmaceuticals Inc., 14272 Franklin Avenue, Tustin, California 92780, USA.