Miten suojata uuta sukupolvea HIV-virukselta?

Vuonna 2007 kirjoitti suomalainen obstetrikko-gynekologi Päivi Lehtovirta joistain HIV-virusinfektion kliinisistä aspekteista väitöskirjatyönsä.
Tästä on lyhyt artikkeli Suomen lääkärilehdessä numero 42/2007 s 3920-1.
Siinä selvitettiin HIV-positiivisten naisten Suomen pääkaupungin HYKS naistenklinikalla hoidettujen raskauksien kulku ja lapsen ennuste kymmenen vuoden ajalta.
HIV-infektioon liittyy naisella erityisiä haasteita ja ongelmia: vaikutukset raskauksiin ja sikiön tartuntariski, hormonaalisen ja kierukkaehkäisyn aiheuttama kohdunkaulan kanavan viruserityksen kasvu, lisääntynyt kohdunkaulan solumuutosten ja kohdunkaluan syövän riski.

Vuosina 1993- 2003 oli HIV-positiivisten naisten synnytyksiä 52. Naisista 40% sai tietää HIV-positiivisuudestaan ensi kertaa alkuraskauden seulontatestissä. Vaste raskauden aikaisen viruslääkitykseen oli hyvä. 90%:lla naisista oli loppuraskauden virusmäärät alle 1000 viruskopiota millilitrassa. Lapset syntyivät hyväkuntoisina ja keskikokoisina. Sektioita tehtiin vähän (25%); monissa Euroopan maissa se on yleinen tapa. Kukaan lapsista ei saanut tartuntaa.

Hormonikierukka todettiin turvalliseksi HIV-positiivisilla naisilla. Raskauksia tai infektioita ei esiintynyt. kuukautisvuodon määrä väheni ja veren hemoglobiinipitoisuudet suurenivat. Päähavainto oli, että kohdunkaulankanavan viruseritys säilyi samanlaisena ennen ja jälkeen hormonikierukan laiton, eikä kierukan käyttö täten näytä lisäävän tartuntariskiä.

Papa-näytteiden solumuutosten vuosittainen esiintyvyys oli suuri, lievien muutosten 15% ja vaikeiden muutosten 5%. Samaan aikaan valtakunnallisessa papa-seulonnassa vastaavia muutoksiaesiintyi 1,6 %:lla seulotuista. Vähäinen CD4+ T solutaso osoittautui riskitekijäksi näille muutoksille. Riski oli vuoden jälkeen 17% ja viiden vuoden jälkeen 48% niillä naisilla, joilla seurannan alussa oli normaali papa-koe. Nuori ikä ja suuret HI-virusmäärät lisäsivät papa-muutosten riskiä.
kohdunkaulan koepalanäytteistä 51 naisella esiintyi patologisia muutoksia: HIV -positiivisia naisia oli seurannassa 153. Yksi kohdunkaulan syöpä todettiin seurannan aikana. Sekä synnyttämättömyys että emättimen bakteeritulehdus lisäsivät kudosmuutosten riskiä.
HIV-seulonta alkuraskaudessa, HI-viruslääkitys raskauden aikana ja synnytysten yksilöllinen hoitoovat tehokkaita keinoja sikiön tartunnan ehkäisemiseksi. Hormonikierukka on turvallinen ja tehokas ehkäisykeino HIV-positiivisille naisille. Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten esiintyvyys on suuri myös systemaattisti seuratuilla HIV-positiivisiila naisilla.

KOMMENTTI:

On oikeastaan järkyttävä, että pohjolan tytöt ovat olleet niin sinisilmäisiä, että vasta raskautesteissä tulee HIV- positiivisuus ilmi. On aivan käsitettävää ja loogista että suomalaisnuorisolta joka menee Israeliin voluntaaritöihin , vaaditaan HIV- testin negatiivesen tuloksen esittäminen nykyään. Israelissa avioliiton solmivien on esitettävä HIV-testin tulos ja sen tulee olla negatiivinen. Suomessa adoptiovanhemmiksi haluavien täytyy esittää HIV- negatiivinen tulos.
Nämä toimenpiteet suojaavat tulevaa sukupolva.

HIV leviää taikauskon siivittämänä

Ruotsalainen kirurgi-hammaslääkäriperhe Monika ja Karl-Axel Ekman on ollut uranuurtajana Kenian Garissassa hygienian ja muunkin nykyaikaisen kulttuurin alalla. Heidän aloittamansa työn internet- esitteen informaatiossa mainitaan seuraavaa:
http://garissa.se/wordpress/wp-content/uploads/2010/10/garissa_broschyr_eng_12_09.pdf
HIV-infektoituneet miehet ajattelevat, että HIV-infektio paranee siitä, jos he makaavat neitsyen kanssa.

Tässä onkin sitten taas kauhuscenaario Afrikan tytöille. Ne jotka ova infundipuloitu 7-8 vuotiaana siten, että vulvassa on vain pelkkää kova arpilevyä , eivät ole helposti maattavissa "puskasta", joten ne tytöt jotka eivät ole mutiloituja sillä tavalla vaan kasvatettu länsimaiseen tapaan, ovat seksuaalisesti helpommin ohikulkevien miesten penetroitavissa, siis ilman veistä, kuten infundibuloidun morsiamen ensimmäisessä penetraatiossa tarvitaan veistä avuksi.

Alkeellinen ties kuinka kivikautinen kulttuuri ei ole helposti juurrettavissa, mutta asiaa tietysti auttaa kun afrikkalaismiehille saadaan ensin ymmärrys seksuaalihygieniasta ympärileikkauksen avulla ja opetuksen kautta vähitellen minimaalisinta käsitystä naisen anatomis fysiologisesta rakentumisesta ja gynekologisobstetrisen funktionaalisuuden alkeisperusteista.

Garissan työn historiasta K A Ekman kertoi Ruotsin TV:ssa muutamia valaisevia esimerkkejä. On saatu käsitys siitä, kuka noita pikkutyttöjä leikkelee alapäästä: Ne ovat vanhoja afrikkalaisnaisia ja he toimivat myös kätilöinä, jos naiset saavat lapsia. Synnytyksen avustamisesta he eivät saa palkkaa, mutta jos he tekevät tytön vulvan mutilaation he saavat 20 shillinkiä palkkaa, joka on heille ainoa tulonlähde ja motivoi prestaatioihin.

Tri Ekman oli saanut varhaisteini-ikäisen potilaan, jolla oli maha isona kuin siellä olisi sikiö, muta sikiöääniä ei kulunut. Kirurgi joutui avaamaan tytön vatsan ja tyhjentämään sieltä mitä?: laajentuneeseen kohtuun pakkautunutta kuukautisverta, koska aikanansa hänen vulvaseutunsa oli niin akkain arpeuttama, että kuukautisveri ei päässyt ulos kehosta.

Tri Ekman oli niin järkkyttynyt tällaisista takapajuisuuksista että alkoi kohdistaa toimintansa pienten ja nuorten tyttöjen auttamiseen. Paikallinen moskeijakin sai huhkia pelastustyössä mukana, sillä aviottoman lapsen synnytys siinä kulttuurissa aiheutti lapsen heiteillejätön ja moskeijan ilmestyttyä vauvoja tuotiin moskeijan portaille. Ekman oli löytänyt yhden itkevän vauvan roskiksesta rotan nakerreltua vauvan kasvoja.

Kun alettiin tietää että "Ekmanin tytöt " eivät olleet infundipuloituja (arpeutettuja alapäästä), heille tuli uusi vaara: puskista saatoi rynnätä raiskaavia miehiä. Tästä taas Elman rakensi koulun, että koulumatkat tulisivat tytöille turvallisemmiksi.

Mutta uusi vaara oli sekin, että lapset kotona käydessään tulivat vanhempien taholta yllättäen päällekäydyiksi: Aamulla lapsen nukkuessa jo 5 aikaan saattoi operaatio tapahtua. Yksi akka istuu rintakehän päällä ja toinen ( vaiko sama) leikkelee lapsen alapäästä liuskoja pois, haavan tuputetaan hiiltä ja kasvin okaalla sitten suljetaan haavaa . ei tietysti mitään puudutuksia. Garissan alueen mutilaatiotraditio on Afrikan julmimpia. Joku lapsi olikin sitten jo kello yhteentoista mennessä kuollut verenvuotoon.

Lasten kasvoista näkee, jos he ovat "Ekmanin tyttöjä", tavallisia lapsia, tai vanhempiensa pettämiå ja aamuyöstä päällekäytyjä.

Kerrotaan että infundibuloidulle naiselle jokainen yhdyntä on kova kipu, mikä jo sinänsä on tarpeeksi riittävä syy moisen raatelun lopettamisksi.

Sitäpaitsi infundibuloitu vagina ei voi normaalisti tyhjentyä ja pienikin tyhjenemisviive aiheuttaa infektiivisyyden lisääntymistä jos seisovaan eritteeseen kylväytyy HIV-virusta. Ottaen huomioon että HIV on pandemia sen takia pitäisi jo lailla kieltää kaikenlainen HIV-infektiota edistävä, kuten tyttöjen genitaalien mutilaatio.

Tyttöjen kohtalo pakanallisen akkavallan käsissä on myös psyykkinen katastrofi, mutta kulttuuripakotteet maskeeraavat sen merkityksen. On hyvä jos kansan sananvaltaiset miehet saavat valistusta ja käyvät puoltamaan maansa naisväkeä - mitkä tietysti on mullistus patriarkaalisessa Afrikassa, mutta ainoa tapa että se maanosa ei tuhoudu AIDSiin ja sen kintereillä tuleviin tauteihin.

Vanhojen naisten bisnes, pienten tyttöjen genitaalien mutilointi, tuottaa heille 20 shillingiä palkkaa yhdestä infundibuloinnista. TV-ohjelman antaman tilastotiedon peruteella 8200 tyttöä keskimäärin joka vuorokausi silvotaan. Se on 13 000 kruunua joka vuorokausi palkkioita tekijöryhmälle. Siitä tulee vuosituloa lähes 5 miljoonaa kruunua suorittajanaisille. 1 SEK = 12, 5 Kenian shillingkiä. Siis yhdestä toimenpiteestä vajaa 2 kruunua palkkaa.

Ehkä Afrikka joskus vielä kukoistaa aivan kuin mikä tahansa länsimaa, kun lailla kielletään tyttölasten genitaalien mutilointi ja HIV saadaan kontrolliin.

uusi väitöskirja HIV-infektion alueelta

Authors:	Mohanram, Venkatramanan
Title:	On HIV-1 restriction in human dendritic cells and peripheral blood mononuclear cells
Date:	13-Jan-2012
Location:	Sal 4V, Alfred Nobels allé 8, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Time:	09.00
Department:	Inst för medicin, Huddinge / Dept of Medicine, Huddinge Abstract( Tiivistelmä)
	Dendritic cells (DCs) are one of the first cells to encounter HIV-1 during sexual transmission. They may transmit the virus to CD4+ T-cells either locally or in the draining lymph nodes. (Suomeksi: Dendriittisolut (DC) ovat ensimmäisten solujen joukkoa, mikä kohtaa HIV-1 viruksen seksuaalisesti välittyneessä infektoitumisessa. Ne solut voivat tartuttaa viruksen CD4+T soluihin joko paikallisesti tai drenaavissa imusolmukkeissa). In the present work, we have focused the studies on monocyte derived DCs. (Suomeksi) Tässä väitöstyössä tutkijat ovat kohdistautuneet monosyyteistä peräisin olevien dnedriittisolujen (DC) tutkimuksiin. Upon DC maturation, HIV-1 replication is restricted in these DCs. 8Suomeksi:) Kun DC solut ovat kypsymässä, HIV-1 infektio niissä on restriktiossa. DC maturation can be triggered by pathogens, danger signals and pro-inflammatory mediators such as TNF-α and IFN-α. The maturation signal results in several functional and phenotypic changes in the DCs. (Suomeksi:) DC-solujen kypsymistä liipaisee alkuun patogeenit, vaaran signaalit ja proinflammatoriset välittäjäaineet kuten TNF-alfa ja interferoni alfa. Kypsymissignaalit tuottavat DC-soluissa useita toiminnallisia ja ilmiasumuutoksia). In this thesis, we have studied the influence of apoptotic cells and pro-inflammatory cytokines in their capacity to induce DC maturation and inhibit HIV-1 replication. (Suomeksi: Tässä väitöstyössä tutkijat ovat selvittäneet apoptoottisten solujen ja proinflammatoristen sytokiinien vaikutuksia niitten kapasiteettien suhteen, millä ne indusoivat DC solujen kypsymistä ja estävät HIV-1 viruksen replikaatiota. We found that antiviral host APOBEC3 molecules were restricting HIV-1 replication in the DCs. (Suomeksi: Tutkijat huomasivat että isäntäsolun antivirustekijät APOBEC3 molekyylit pystyivät rajoittamassa HIV-1 viruksen replikaatiota DC soluissa). We, furthermore, studied the effect of proteasome inhibitors on HIV-1 replication in primary cells. (Suomeksi: Edelleen tutkijat selvittivät proteosomiinhibiittorien tehoa HIV-1 virusreplikaatioon primäärisessä solussa.) We demonstrated that apoptotic activated CD4+ T-cells (ApoAct) can trigger DC maturation, which was quantified in terms of expression of co-stimulatory molecules. (Suomeksi: Tutkijat osoittivat, että apoptoosin aktivoimat CD4+T solu t(ApoAct) voivat liipaista esiin DC-solujen kypsymisen, mitä kvantitatiiviseti mitattiin co-stimulatoristen molekyylien ilmentymisestä.) In addition, we detected a reduced frequency of HIV-1 infection in DCs. (Suomeksi: Lisäksi he havaitsivat HIV-1 infketion frekvenssin vähenemää DC-soluissa. A prerequisite, for inducing DC maturation and inhibition of HIV-1 replication by the apoptotic cells, was the activation of CD4+ T-cells before inducing apoptosis. (Suomeksi: Edellytyksenä DC-solujen kypsymisen indusoitumiseen ja HIV_1 replikaation estymiseen apoptoottisten solujen vaikutuksesta oli CD4+T-solujen aktivoituminen ennen apotoosin indusoitumista.) Hence, apoptotic resting CD4+ T-cells (ApoRest) did not exert these effects on the DCs. ( Tästä johtuen apoptoottiset lepäävät CD4+T-solut( ApoRest) eivät tehneet tällaisia vaikutuksia DC-soluihin.) We also found that DCs exposed to ApoAct (either HIV-1 infected or uninfected) secreted MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, and TNF-α. (Suom.: Tutkijat havaitsivat myöskin, että DC-solut, jotka olivat altistuneet ApoAct soluille ( joko HIV-1- infektoituneille aktivoituneille T-soluille tai - infektoitumattomille) erittivät MIP-1 alfaa, MIP-1 beetaa, MCP-1 ja TNF-alfaa. Blocking of TNF-α using monoclonal antibodies, partially abrogated induction of co-stimulatory CD86 molecules and reduction of HIV-1 infection in DCs co-cultured with ApoAct. (Suom.: Jos TNF-alfa blokeraattiin monoklonaalisilla vasta-aineilla, kumoutui osittain co-stimulatoristen CD86 molekyylien indusoituminen ja HIV-1 infektion väheneminen CD-solujen ja ApoAct solujen yhteisviljelmissä). Expression of APOBEC3G in DCs was increased after co-culture with ApoAct, but not ApoRest. (Suom.: Solujen yhteisviljelmissä lisääntyi antivirustekijän APOBEC3G esiintyminen , jos T-soluna oli ApoAct mutta ei lisääntynyt, jos oli ApoRest- T-soluja. ) Silencing of APOBEC3G in DCs abrogated the HIV-1 inhibitory effect mediated by ApoAct. (Suom.: Mutta jos hiljennettiin APOBEG3G DC-soluista, kumoutui se HIV-1 virusta estävä vaikutus, mikä oli välittynyt ApoAct solujen avulla). Sequence analyses of an env region revealed significant induction of G-to-A hypermutations in the context of GG or GA dinucleotides in DNA isolated from DCs/ApoAct co-cultures exposed to HIV-1, which are signs of functional APOBEC3 activities. (Suom.: APOBEC3 aktiviteetin merkkinä on G-A hypermutaatioitten indusoituminen ja tällaisia havaittiin env- alueen sekvenssianalyyseissä, kun DNA:sta eristettiin GG ja GA nukleotidejä HIV-1 virukselle altistettujen DC-solujen ja ApoAct solujen yhteisviljelmistä). We found that both the cellular and supernatant fractions of apoptotic activated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were involved in triggering DC maturation. 8Suom.: Tutkijat huomasivat, että DC-solujen kypsymistä liipaisi esiin sapoptoosin aktivoimien perifeerisen veren mononukleaaristen (PBMC) solujen sekä solu, että supernatanttifraktiot. More specifically, the TNF-α present in the supernatant was involved and the cell-cell contact dependent signaling engaged beta-2 integrins, DC-SIGN and TLR4. (Suom.: Tarkemmin sanottuna supernatantin TNF-alfa oli osallistumassa kuten C-C- kontaktista riippuva signalointikin , joka käsitti beeta-2 integriinin, DC-SIGN molekyylin ja TLR4 Tollin reseptorin. We also found multiple signaling pathways and transcription factors being activated in DCs when they were co-cultured with ApoAct. (Suom.: Tutkijat havaitsivat myös multippeleita signalointiteitä ja monia transkriptiotekijöitä osallistumassa DC-solujen aktivaatioon, kun niitä viljeltiin yhdessä ApoAct T-solujen kanssa). These molecules include p38, JNK, PI3K-Akt, Src family of tyrosine kinases, NFκB p65 and AP1 transcription factor family members, c-Jun and c-Fos. (Suom.: Näihin mainittuihin molekyyleihin kuului mm p38, JNK, PI3K-Akt, Src perhe tyrosiinikinaaseja, NFkB p65 ja AP1 transkriptiotekijöitten perheenjäsenistä, c-Jun ja c-Fos. We showed that DCs upon treatment with TNF-α up-regulated co-stimulatory molecules and were able to restrict HIV-1 replication in DCs without inducing the expression of APOBEC3 mRNA (A3G, A3A or A3F). (Suom.: Tutkijat osoittivat TNF-alfa käsittelyn säätävän ylös co-stimulatorisia molekyylejä ja kykenevän rajoittamaan HIV-1 replikaatiota DC-soluissa indusoimatta esiin APOBEC3 mRNA:ta (A3G, A3A tai A3F). However, when the DCs were treated with low quantities of IFN-α2b they failed to up-regulate co-stimulatory molecules but significantly induced A3G, A3A and A3F mRNA expression and restricted viral replication in DCs. (Suom.: Kuitenkin jos DC-solut käsiteltiin matalin interferoni alfa2beeta määrin , ne eivät onnistuneet enää säätämään ylös co-stimulatorisia molekyylejä, mutta merkitsevästi kyllä indusoivat APOBEC3 lajien A3G, A3A ja A3F mRNAilmenemistä ja rajoittivat viruksen replikoitumista DC-soluissa). Sequence analyses of the env region from HIV-1 infected DCs treated with low quantities of IFN-α2b, showed an induction of high frequency of G-to-A hypermutations. (Suom.: Env alueen sekvenssianalyyseissä HIV-1 infektoituneista, mainitulla interferonilla käsitellyistä CD-soluista havaittiin runsas G-A hypermutaatioitten ilmenemä). In addition, we also demonstrated that proteasome inhibitors can effectively reduce transcription from the HIV-1 LTR-promoter. (Suom.: Lisäksi tutkijat osoittivat, että proteosomi-inhibiittoreilla voidaan tehokakasti vähentää HIV1 transkriboitumista LTR-promoottorista). Treatment of PBMCs with proteasome inhibitors showed reduced replication of HIV-1 in PBMC. (Suom.: Jos PBMC soluja käsiteltiin proteosomi-inhibiittoreilla niisä väheni HIV-1 replikaatio). The results were similar when the PBMCs were treated with proteasome inhibitors alone or in combination with other antiretroviral drugs. (Suom.: Tulokset olivat samanlaisia PBMC soluja käsiteltäessä proteosomi-inhibiittoreilla yksinään tai kombinoituna muihin antriretroviruslääkkeisiin). Futhermore, proteasome inhibitors reduced expression of IL-2 inducible T-cell kinase (Itk), a Tec-family kinase that is involved in HIV-1 replication. (Suom.: Proteosomi-inhibiittorit alensivat IL-2 interleukiinilla indusoituvaa entsyymiä T-solukinaasia(ItK), joka on Tec-perheen kinaasi ja osallistuu HIV-1 viruksen replikoitumisiin). In conclusion, we have showed that activated apoptotic lymphocytes and pro- inflammatory mediators can induce maturation in DCs and reduce HIV-1 infection, at least in part by inducing APOBEC3 molecules. (Suom.: Johtopäätöksessään tutkijat kertovat, että he ovat osoittaneet aktivoitujen apoptoottisten imusolujen ja proinflammatoristen välittäjäaineitten voivan indusoida dendriittisolujen kypsymistä ja samalla vähentää HIV-1 virusinfketiota ainakin sen takia, että ne indusoivat antivirusproteiiniperheen APOBEC3 molekyylejä). Low quantities of IFN-α2b restricted HIV-1 replication in DCs while keeping an immature phenotype. (Suom.: Matalat määrät interferonia IFNalfa2beeta aiheutti restriktiota HIV-1 replikaatioon dendriittisoluissa pitäen DC soluja fenotyypiltä epäkypsinä.) We also identified some of the molecules and signaling pathways involved in DC response to ApoAct. (Suom.: Tutkijat tunnistivat myös joitakin dendriittisolujen ja ApoAct solujen keskeiseen interaktioon osallistuvia molekyylejä ja signalointiteitä.) Finally, proteasome inhibitors inhibit HIV-1 replication in PBMCs by targeting host factors essential for HIV-1 replication. (Suom.: Lopuksi tutkijat totesivat, että proteosomi-inhibiittorit estävät HIV-1 replikaation perifeerisen veren monosyyteissä (PBMC) kohdistautumalla HIV-1 replikaatiossa välttämättömiin isäntäsoluproteiiniehin. These finding can be employed in therapeutic and/or prevention strategies. (Suom.: Näitä löytöjä voi hyödyntää terapeuttisissa ja tai preventiivisissä strategioissa).
List of papers:	I. Venkatramanan Mohanram, Ulrika Johansson, Annette E. Sköld, Joshua Fink, Sushil Kumar Pathak, Barbro Mäkitalo, Lilian Walther-Jallow, Anna- Lena Spetz. Exposure to Apoptotic Activated CD4+ T Cells Induces Maturation and APOBEC3G- Mediated Inhibition of HIV-1 Infection in Dendritic Cells. PLoS One, June 2011, 6, e21171. Fulltext (DOI) PubMed View record in Web of Science® II. Sushil Kumar Pathak, Annette E. Sköld, Venkatramanan Mohanram, Cathrine Persson, Ulrika Johansson, Anna-Lena Spetz. Activated Apoptotic Cells Induce Dendritic Cell Maturation via Engagement of TLR4, DC-SIGN and Beta-2 integrins. Manuscript. III. Venkatramanan Mohanram, Annette E. Sköld, Sushil Kumar Pathak, Anna- Lena Spetz. Low quantities of interferon-alpha2b induce APOBEC3 family proteins and restrict HIV-1 replication but do not mature dendritic cells. Manuscript. IV. Liang Yu, Venkatramanan Mohanram, Oscar E. Simonson, C.I. Edvard Smith, Anna-Lena Spetz, Abdalla J. Mohamed. Proteasome inhibitors block HIV-1 replication by affecting both cellular and viral targets. Biochemical and Biophysical Research Communications, May 2009, 385, 100-105. Fulltext (DOI) PubMed View record in Web of Science®
Publication year:	2012
Publisher:	Karolinska Institutet
ISBN:	978-91-7457-610-8
Appears in collections:	Doktorsavhandlingar / Doctoral Theses - H7 (MedH) Doktorsavhandlingar / Doctoral Theses Oma kommentti: Nämä tutkimukset johtavat samalle linjalle kuin jo kliinisessä kokeessa olevat rokoteet, jotka kohdistuvat dendriittisoluihin ja T-solujen kykyjen aktivoimiseen, jolloin koetetaan herättää niitä satoja antivirustekijöitä joita Genomissa hyvin runsaasti piilee. On hyvä jos saadaan herätettyaä APOBEC-perheen antivirusvaste ihmisessäkin. Odotan sellaista geenin viritystä missä genomin tarkistusluku tapahtuu siten että genomin elinikää lyhentävä provirus voidaan valita pois. Monet provirukset ovat jääneet genomiin, mutta tämä lyhentää genomin ikää. Joten arvelen että on sen tarkistuslukijakin. koko ajanhan genomilla on tarkistuslukunsa menossa. Tilanne voisi ehkä olla vielä pahempikin maailmassa.

30 vuoden läpileikkaus AIDS/HIV historiasta

Seniorilääkäreistä Christer Franzen oli ottanut tämän aiheen syyskokoukseen 23- 25 .9. 2012 ja minusta on syytä suomentaa tämä, koska se samalla heijastaa kliinikkojen asennetta taudin prognoosiin.
Lähde: Sälbladet Nr. 1-2, 2012. Medlemstidning för Sveriges Äldre Läkare. S. 22. Höstmöte 23- 25 september. Organisationskommittens ordförande Chrsiter franzen öppnade mötet.

AIDS/Hiv 30 år var ett ämne som Christer Franzen själv tog hand om:
Det började ju i San Francisco och New York med Kaposis sarkom hos gaygruppen och blev sedan en världsepidemi ( i olika betydelser) med kamp om ursprungsrätten till virusidentifikationen mellan Luc Montagnier och Robert Gallo. Mekanismen är som bekant kraftig immunsuppression.

• Tri Ch. Franzen oli ottanut itselleen aiheeksi AIDS/Hiv. Tauti todettiin aluksi San Fransiskossa ja New Yorkissa gay-ryhmistä Kaposin sarkoomana ja sitten siitä tuli maailmanlaajuinen epidemia ( eri merkityksissään). Ilmenipä myös riitaa siitä kuka ensiksi oli tunnistanut tämän uuden viruksen Luc Montagnier vai Robert Callo. Taudin mekanismiksi tunnetaan voimakas immuunipuolustuksen vaimentuminen.

Det verkliga ursprunget är från apor och transformerades till homo i Centralafrika på 1920-talet.

• Taudin varsinainen alkuperä on apinoista ja 1920-luvulla virus muuntui ihmisvirukseksi Keskiafrikassa.

I mitten av 80- talet lanserades skräckprognoser med exponentiell spridning och befolkningarnas snara undergång och vi fick Aidsdelegationen på initiativ av Hans Wigzell.

http://ki.se/ki/jsp/polopoly.jsp?d=33748&a=105248&l=sv
http://www.riksdagen.se/webbnav/?nid=3322&doktyp=bet&dok_id=GB01SoU10&rm=1987/88&bet=SoU10

• 80-luvulla tehtiin kauhuennusteita eksponentiellistä taudinleviämisestä ja kansakuntien nopeasta tuhoutumisesta. Ruotsissa asetettiin AIDS-delegaatio Hans Wigzellin aloitteesta.

Christer berättade om mycket känsliga smittspårningsar under hans tid på infektion i Sundsvall och tragiken att inte kunna göra något för patienterna- intill bromsmedicinerna kom ( nu finns 23), som numera kan hålla infektionen under god kontroll.

• Tri Franzen kertoi tartunnan sofistisista jäljityksistä sinä aikana, kun hän toimi infektioklinikalla Sundsvallissa ja traagisesta tilanteesta, kun ei ollut mitään tehtävissä ennen jarrulääkkeitten aikakautta. Nyt on jarrulääkkeitä käytössä 23 ja nykyisellään voidaan tautia pitää hyvässä hallinnassa.
  

Globalt har över 30 milj. dött i AIDS, flest i Afrika. I Sverige har hittills blivit drygt 9 000 fall, ca 500 nya årligen, en viss ökningstendens, numera flest fall bland heterosexuella, 5 500 har pågående behandling.

• Maailmassa on kuollut yli 30 miljoonaa ihmistä AIDS-tautiin, lähinnä Afrikassa. Ruotsissa on tähän mennessä ollut 9000 tapausta, vuosittain noin 500. On lisääntymissuuntaa havaittavissa. Nykyiset tapaukset ovat lähinnä heteroseksuaalisia ja tällä hetkellä on hoidossa 5 500 henkilöä.

I Sverige blev utvecklingen gynnsam och på sätt och vis ( numera relativt effektiv behandling och bra hälsoupplysning) är AIDS i Sverige en framgångssaga, menade Christer.

• Ruotsissa on tavallaan ollut suhteellisen suotuisaa kehitystä (nykyinen hoito on tehokasta ja terveysvalistus hyvää) AIDS saattaa olla täällä sikäli menestyshistoriaa, arveli tri Franzen.

Många i auditoriet hade väl egna professionella erfarenheter av HIV/AIDS, så det blev en livlig frågestund. Men vaccination i närtid trodde inte Christer på och vilka ska i så fall vaccineras? Etiska och hälsoekonomiska dilemman?

• Kuulijoitten joukossa olleista monilla oli kuitenkin omia ammattillisia kokemuksia HIV/AIDS taudista, joten keskustelutilaisuudesta tuli vilkas. Lähitulevaisuudessa saatavaan rokotukseen Ch. Franzeen ei itse voinut uskoa ja kuka silloin rokotettaisiin? Ja mitkä olisivat eettiset ja terveydellisekonomiset seikat?

Isorokko juurrettiin maapallolta yhteisvoimin

Lansetti kertoo:
The Lancet, Volume 379, Issue 9810, Pages 10 - 12, 7 January 2012

doi:10.1016/S0140-6736(11)60694-6Cite or Link Using DOI

Published Online: 20 May 2011

The remaining smallpox stocks: the healthiest outcome

Jean-Vivien Mombouli a, Stephen M Ostroff

Kautta aikain isorokko oli ihmiskunnan pelätyimpiä tauteja ja se tappoi lukemattomat miljoonat varsinkin köhiä ja aliravittuja.

Throughout the ages, smallpox was one of mankind's most feared diseases, killing untold millions, especially the poor and under-served.

Yleismaailmallisen kansanterveystyön kunniakas tulos on isonrokon täydellinen juurtaminen. WHO johti maailmanlaajuista kampanjaa johon kaikki kansat osallistuivat.

Smallpox eradication is among the crowning achievements of global public health, accomplished through concerted, coordinated, and sustained global public health campaigns, led by WHO and supported by all nations.

Viimeinen luonnollinen isorokkoepidemia oli 1977 ja vuonna 1980 WHA julisti isonrokon poisjuurretuksi.
The last naturally occurring case was in 1977, and in 1980 the World Health Assembly (WHA) declared smallpox eradicated.

http://fi.wikipedia.org/wiki/Isorokko

Tamperen Yliopiston väitöskirjoja HIV-1 viruksesta

Haku tuotti 5 osumaa.

Hiipakka Marita

Ligand recognition in SH3-mediated protein interactions (23.04.2005)

Latauksia: 2160 [Kirja ostettavissa Granumista]

Malm Maria

Assessing the Immunogenicity of GTU®-based HIV-1 Multigene DNA Vaccines in Murine Models (22.06.2011)

Latauksia: 54 [Kirja ostettavissa Granumista]

Manninen Aki

Cellular Functions of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Nef Protein (12.05.2001)

Latauksia: 1804 [Kirja ostettavissa Granumista]

Pulkkinen Kati

HIV-1 Nef protein and the Nef-associating kinase PAK2 in cell signaling ( 5.02.2010)

Latauksia: 358 [Kirja ostettavissa Granumista]

Tähtinen Marja

Characterisation of humoral immune response to HIV-1 non-structural proteins Nef, Rev and Tat in HIV-1 infected individuals and in immunised animals (26.05.2001)

Latauksia: 1719 [Kirja ostettavissa Granumista]

..Merlin ja TRBP

http://www.jbc.org/content/279/29/30265.full

Tapasin Paul Spearmanin kirjassa maininnan merlin proteineista ja nyt yritän saada niistä käsityksen. Siis tässä kirjoituksen alussa minulla EI ole niistä käsitystä.
Löysin erään Korean kustantaman tutkimuksen netistä ja katson sitä ensiksi. En vielä suomenna. Kerään kuvia tähän artikkeliin tekstin selventämiseksi.

Abstract

The neurofibromatosis type 2 gene-encoded protein, merlin, is related to the ERM (ezrin, radixin, and moesin) family of membrane-cytoskeleton-associated proteins.

http://www.nature.com/nrm/journal/v3/n8/images/nrm882-i2.gif

http://www.nature.com/ki/journal/v60/n2/images/4492440f1.gif

http://manual.blueprint.org/Home/glossary-of-terms/mechano-glossary--e/erm-proteins

Recent studies suggest that the loss of neurofibromatosis type 2 function contributes to tumor development and metastasis.

Although the cellular functions of merlin as a tumor suppressor are relatively well characterized, the cellular mechanism whereby merlin controls cell proliferation from membrane locations is still poorly understood.

During our efforts to find potential merlin modulators through protein-protein interactions, we identified transactivation-responsive RNA-binding protein (TRBP) as a merlin-binding protein in a yeast two-hybrid screen.

The interaction between TRBP and merlin was confirmed by glutathione S-transferase pull-down assays, co-immunoprecipitation, and co-localization experiments. The carboxyl-terminal regions of each protein were responsible for their interaction.

Cells overexpressing TRBP showed enhanced cell growth in cell proliferation assays and also exhibited transformed phenotypes, such as anchorage-independent cell growth and tumor development in mouse xenografts.

Merlin efficiently inhibited these oncogenic activities of TRBP in our experiments.

These results provide the first clue to the functional interaction between TRBP and merlin and suggest a novel mechanism for the tumor suppressor function of merlin both in vitro and in vivo.

For the better understanding of merlin function, merlin-associated proteins were screened using a yeast two-hybrid interaction trap strategy from a human brain cDNA library.

We identified a human transactivation-responsive RNA-binding protein (TRBP) as a novel protein interacting with merlin via its carboxyl-terminal domain.

TRBP is encoded by the tarbp2 gene localized at human chromosome 12 and mouse chromosome 15 (12, 13). The two isoforms of TRBP, TRBP1 (original TRBP) and TRBP2, are expressed by alternative transcriptional initiation, resulting in the TRBP2 protein that is longer than TRBP1 by 21 amino acids at its amino terminus (14–16).

TRBP was originally cloned as an HIV-1 transactivation-response RNA-binding protein and belongs to the family of double-stranded RNA (dsRNA)-binding proteins with two clearly defined dsRNA-binding domains (dsRBDs) and a carboxyl-terminal basic region (17–21).

TRBP dsRBD2 binds transactivation-response with higher affinity than dsRBD1, because of the presence of a KR helix motif (16, 17).

TRBP acts in synergy with functional Tat to stimulate the expression of the HIV-1 long terminal repeats LTR in human and murine cells (14, 22). The murine homologue, Prbp, binds the 3′-untranslated region of Prm1 protamine RNA, represses its translation, and plays a physiological role in spermatogenesis (23, 24).

TRBP also directly binds the double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR) that has anti-viral and anti-proliferative effects.

TRBP inhibits the ability of PKR to phosphorylate eukaryotic translation initiation factor 2, leading to its inactivation (25, 26).

In relation to the inhibition of PKR activity, TRBP was recently demonstrated to play a growth promoting role and has an oncogenic potential (26).

• Therefore, it is possible that the tumor suppressor merlin interacts with oncogenic TRBP and inhibits its function.

• In this report, we present evidence for the direct interaction between merlin and TRBP both in vitro and in vivo and show that merlin reverses the growth promoting and tumorigenic activities of TRBP.

DISCUSSION

Previously, we reported that

• merlin inhibited the Ras signaling pathway strongly related to cell transformation and tumor development (27, 34).
  
• Moreover, we recently observed that merlin increased p53 activity by inducing MDM2 degradation in NIH3T3 cells (35).
• Considering all of these results and related papers, it would appear that merlin has multiple activities for tumor suppression, one of which might be the suppression of TRBP function reported herein.

In this study, we showed that TRBP-mediated anchorage-independent cell growth and tumorigenesis in the nude mouse model were suppressed by merlin (Figs. 7 and 8). It was also demonstrated that the cell proliferation (Fig. 6) and foci formation (data not shown) induced by TRBP was inhibited by the co-expression of merlin in NIH3T3 cells. These findings suggest that merlin plays a role in the regulation of the oncogenic activity of TRBP.

TRBP was initially known as a cellular protein that binds HIV-1 transactivation-response RNA and increases viral expression from the long terminal repeat in synergy with functional Tat (14, 22). TRBP is also known to play a role in the cellular down-regulation of the PKR that has anti-viral and anti-proliferative effects. TRBP directly binds PKR and inhibits its ability to phosphorylate eukaryotic translation initiation factor 2, leading to its inactivation (25, 26). In relation to the inhibition of PKR activity, TRBP was recently demonstrated to have a growth promoting role and oncogenic potential; cells that overexpress TRBP exhibit transformed phenotypes (26). Therefore it is possible that the inhibition of TRBP function by merlin leads to PKR activation, which in turn inhibits cell proliferation and transformation. However, the exact role of each protein and the precise mechanism of their interaction in tumor development need further investigation.

The functional counteraction between TRBP and merlin appears to be mediated via direct interaction of these proteins. The physical interaction of merlin and TRBP was demonstrated in vitro, in vivo, and in the physiological condition (Figs. 3 and 4), and domain analysis identified the carboxyl-terminal regions of each protein as being responsible for their interaction (Table I and Figs. 3 and 4).

Interestingly in our study, TRBP interacted preferentially with an active form of the hypophosphorylated merlin, as compared with the phosphorylated form (Figs. 3 and 4).

Both the endogenous and overexpressed merlins in cells seem to exist predominantly in the phosphorylated form, suggesting thatwas observed mainly in the cytoplasm2font-weight: bold;">hypophosphorylated merlin is tightly controlled.

Previously, it was reported that the active hypophosphorylated merlin associates with β-catenin, a potential oncogene, and functions as a tumor and metastasis suppressor by controlling cadherin-mediated cell-cell contact (11).

Merlin associates with β-catenin at sites of cell-cell contact and the loss of merlin at these locations may directly impair the formation of adherens junctions or the stability of their components, leading to the loss of contact-dependent inhibition of cell growth. In view of the results obtained so far, it is plausible to assume that active merlin also interacts with TRBP and inhibits its ability to control cell growth.

It is not yet clear what the regulation mechanism and downstream events of the interaction between TRBP and merlin are. Notably in this study, merlin seemed to have a role in the membrane subcellular localization of TRBP.

Consistent with previous reports (32, 36, 37), this study showed that the overexpressed merlin-RFP was observed primarily at the cytoplasmic membrane (Fig. 5B) and other previously reported sites, such as the membrane ruffling region and granules/vesicles in the perinuclear region (data not shown).

Overexpressed TRBP-GFP was observed mainly in the cytoplasm and partly in the nucleus (Fig. 5A), as previously reported (22, 38).

When co-expressed in the same cells, however, merlin-RFP and TRBP-GFP were co-localized mainly in the perinuclear region and partly in the cell membrane (Fig. 5).

In MEF cells, endogenous TRBP was detected in the cellular membrane region only in the wild type but not in the NF2-deficient MEF cells, which supports further the possible role of merlin in the membrane localization of TRBP.

In conclusion, we demonstrated that TRBP, which was previously described as a double-stranded RNA-binding protein and was involved in tumorigenesis, also interacts specifically with the carboxyl terminus of merlin via its carboxyl-terminal region. The consequences of their interaction include inhibitory effects on TRBP-mediated cell proliferation, anchorage-independent cell growth, oncogenic transformation, and tumor development in nude mice.