9 Solunsisäinen immuniteetti_ Intracellular immunity
9.1. Solun sisäisen antiviraalin immuniteetin laadusta
Solunsisäisestä taistelusta retroviraalia infektiota vastaan mainittakoon, että tämä inhibitiovaikutus on laaja-alainen.
ENSINNÄKIN ei vain retrovirukset ole kohteena, vaan muutkin virukset, kuten HBV ja alfavirukset ja eräät liikkuvat geneettiset elementit retrotransposonit, jotka aiemmin ovat olleet itse viruksia.
TOISEKSI: Näitten virusten replikaatiossa on moni askel inhiboituna, ehkä siksi että mikään yksittäinen mekanismi ei ole riittävän tehokas. Nämä havainnot saattavat heijastaa pieniä eroja extrasellulaaristen patogeenien ja normaalien solujen homeostaattisten mekanismien välillä.
Toisaalta sellainen saattaa heijastaa eri patogeenien laajaa spektriä, joille kaikille täytyy löytyä jotain kohdentajaa ja tuhoajaa. Retrovirus asettaa kasvavat haasteet, koska niiden mutaatiotahti on niin nopea ja ne sopeutuvat isäntäsoluun pikaisesti.
KOLMANNEKSI: Tällaiset intrasellulaarist blokit ovat huomattavampia ja tehokkaampia zoonoottisissa infektioissa, joissa virus hyppää lajista toiseen.
LOPUKSI: Tämä inhibitio on nopeaa ja kohdistuu ensisijaisesti näitten virusten replikaatiosyklin varhaisiin vaiheisiin. Tavoitteena on koettaa estää viruksen geneettisen materiaalin integroituminen isäntäsolun genomiin.
Jos nämä inhibiittorit täyttävät tehtävänsä kohdentamalla (targeting) viruksen rakenteita tai geneettistä materiaalia kohti endosomeja tai exosomeja tai proteosomeja (proteiinisilppuria), lopputulos on sama, viruksen eliminaatio. Näissä maisemissa tulokset riippuvat soluproteiinien tehokkuudesta ja toisaalta viruksen protektiivisesta varustautumisesta.
9.1. Several themes emerge from these cell-intrinsic blocks to retroviral replication.
First, the inhibition is broad.
Thus, not only are retroviruses targeted, but other viruses as well, from HBV and alphaviruses to some mobile genetic elements, which once were viruses themselves.
Second, multiple steps in the replicative cycles of these viruses are inhibited, most likely because each mechanism is not completely effective. This finding might reflect small differences between extracellular pathogens and normal cellular homeostatic mechanisms.
Alternatively, it might reflect the vast spectrum of different pathogens, all of which must be targeted and destroyed. For retroviruses, the challenge is increased because of their rapid rate of mutations and their quick adaptation to the host.
Third, these intracellular blocks are more pronounced and effective in zoonotic infections, where the virus jumps species.
Finally, this inhibition is rapid and targets predominantly early steps in the replicative cycles of these viruses. Thus, it tries to prevent the integration of the viral genetic material into the host genome.
Whether these inhibitors accomplish this task by targeting viral structures or genetic material to an endosome, exosome or proteasome, the end results are the same, i.e. the elimination of the virus.
In this scenario, the outcome depends on the effectiveness of cellular proteins versus the protective armor of the virus.
9.2. Solun sisäisen antiviraalin immuniteetin hyödynnyksestä
Näihin havaintoihin perustuen voisi uutena terapeuttisena interventiona olla yksinkertaisesti näitten antiviraalien proteiinien intrasellulaarisen tason lisääminen: Näitä lisättäviä olisivat esim. TRIM5alfa, APOBEC proteiinit, ZAP ja /tai TASK-1. Nyt jos vain pystyttäisiin ymmärtämään niitten normaalia säätelyä, olisi mahdollista, että voitaisi lisätä niiden määrää ja aktiviteettia aktiivien infektioiden aikana.
Mutta nyt ei tiedetä edes niiden muita funktioita solussa.
Esim. saattaisiko kohonneet APOBEC3G pitoisuudet aiheuttaa genomisen DNA:n editoimista (transkriptiota) replikaation aikana ja vaikuttaa täten onkogeenista transformaatiot?
Kohdentaisiko lisääntyneet ZAP-määrät kriittisiäkin solutranskriptejä kiihtyneeseen degradaatioon?
Toisaalta voitaisiin koettaa blokeerata interaktio Vif ja APOBEC3G proteiinien välillä tai TASK-1 ja Vpu proteiinien välillä.
Mahdollisesti kun niitten rakenteita tutkitaan, voidaan hahmotella inhibiittori näihin proteiini-proteiini-interaktioihin.
Lisäksi kaikki nämä prosessit voidaan myös kohdentaa geeniterapialla, kun soluihin johdetaan niitten vastaava rakenne eri lajista ja/ tai vaihdetaan sitovat pinnat isäntäproteiinista, niin että ne esim. eivät enää tee interaktiota Vif tai Vpu proteiineihin.
Jos tämä ei ole kliinisesti käytännöllistä, sellainen geneettinen manipulaatio voisi tuottaa tärkeitä viitteitä, kuten sellaisia, mihin restriktioon pitäisi kohdentaa muilla terapeuttisilla keinoilla.
9.2. Given these observations, one of the simplest new therapeutic interventions could be simply to increase intracellular levels of these antiviral proteins, e.g. TRIM5α, APOBEC proteins, ZAP and/or TASK-1.
Thus, if we only understood their normal regulation, it is possible that we could augment their amounts and activities during active infections.
Of course, as we do not know their other functions in cells, there are also many potential concerns.
For example, would increased levels of APOBEC3G cause editing of genomic DNA during replication, thus facilitating oncogenic transformation?
Likewise, would increased amounts of ZAP target critical cellular transcripts for accelerated degradation?
Alternatively, one could try to block interactions between Vif and APOBEC proteins and TASK-1 and Vpu.
Possibly, by studying their structures, one could design inhibitors for their protein-protein interactions.
Moreover, all these processes can also be targeted by gene therapy, by introducing into cells their counterparts from different species and/or by changing binding surfaces of the host proteins so that they no longer interact with Vif or Vpu, for example.
If not practical clinically, such genetic manipulation would yield important clues as to which restriction should be targeted by other therapeutic means.
10 jatkoa. Yhteenvetoa. Conclusions
