Filovirusten immuunievaesion pääpiirteitä: RIG-1/RLR sensoreitten hämäys

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21994800

Viruses. 2011 Sep;3(9):1634-49. doi: 10.3390/v3091634. Epub 2011 Sep 7.

Filoviral immune evasion mechanisms.

Ramanan P¹, Shabman RS, Brown CS, Amarasinghe GK, Basler CF, Leung DW.

Suomennosta  abstraktista:  Abstract

 FILOVIRIDAE- virusten perhe ( johon kuuluu Ebolasuku EBOV ja marburgin virus MARV, aiheutavat vaikeita ja  usein letaaleja hemorrhagisia kuumeita ihmisissä. Filovirusinfektioihin littyy  ihmisen taholta   tehoton antivirusvaste, koska virus koodaa immuunoantagonistisia  proteiineja, jotka  tekevät isäntäkehon kyvyttömäksi kehkeyttämään kunnollista luonnollista tai adaptatiivista immuunivastetta
Jotta ihminen pystyisi kehittämään   soluissaan  antivirusstatuksen,  on ratkaisevaa , että tyypin 1 IFN (interferoni) vaste saadaan ensin muodostumaan ja siitä  sitten seuraa  adaptiivisen immuniteetin vasteiden  aktivoituminen.

Mutta  useat filovirusten koodaamat komponentit kohdentuvat juuri  näihin  tyypin 1 interferonivasteisiin , sillä virukselle on  ratkaisevan tärkeää  saada  vaimennetuski  juuri tämä vaihe luonnollisessa immuunipuolustuksessa, jotta se pääsee replikoimaan virustaan ja  aiheuttamaan patogeneesin. Miten se toimii?
esimerkiski EBOV VP35 (virusproteiini) ehkäisee isäntasolun IRF3/7  tekijöiden fosforylaation (aktivoitumisen) TBK1(IKKe-kinaaseilla, Muullakin tavalla se  lamaa virustunnistusjärjestelmää  (RIG-1 kaltaiset reseptorit, RLR)- nimittäin se sakkauttaa viruksen RNA:n siten että herkkä sensori joka tunnsitaa  lyhyitä ja pitkiä yksittäisiä RNA-säikeitä ei pysty tunnistamaan sakkautunutta  virusmateriaalia.

MARV VP40 proteiini estää   toistakin  tärkeää  immuunipuolustuksen  tietä. Se  estää STAT1/2  fosforylaation  estämällä JAK-perheen kinaaseja.

EBOV  VP24 virusproteiini estää  aktivoituneen STAT1:n  tumatranslokaation  karyoferiini-alfaproteiinilla.

Nämä esimekrit  edustavat eri mekanismeja, joita filovirukset käyttävät  vastustaessaan immuunivasteita ja jotka johtavat rajoittuneeseen IFNalfa/beta-tuotantoon ja  heikentyneeseen alavirransignalointiin ( siis  solu ei pääse kehittämään antivirusstatusta eikä saa herätettyä  niitä lukuisia antivirusgeenejään, joita on genomissa yli sata).

• The Filoviridae family of viruses, which includes the genera Ebolavirus (EBOV) and Marburgvirus (MARV), causes severe and often times lethal hemorrhagic fever in humans. Filoviral infections are associated with ineffective innate antiviral responses as a result of virally encoded immune antagonists, which render the host incapable of mounting effective innate or adaptive immune responses. The Type I interferon (IFN) response is critical for establishing an antiviral state in the host cell and subsequent activation of the adaptive immune responses. Several filoviral encoded components target Type I IFN responses, and this innate immune suppression is important for viral replication and pathogenesis. 

• For example, EBOV VP35 inhibits the phosphorylation of IRF-3/7 by the TBK-1/IKKε kinases in addition to sequestering viral RNA from detection by RIG-I like receptors.(KUVA)

•  MARV VP40 inhibits STAT1/2 phosphorylation by inhibiting the JAK family kinases. EBOV VP24 inhibits nuclear translocation of activated STAT1 by karyopherin-α.

•  The examples also represent distinct mechanisms utilized by filoviral proteins in order to counter immune responses, which results in limited IFN-α/β production and downstream signal