Numeron 20 / 1999
sisällysluettelo
HIV-infektion
lääkehoidon uudet mahdollisuudet
Lääketieteellinen
Aikakauskirja Duodecim
1999;115(20):2249-2257
Matti Ristola ja Asko
Järvinen
Katsaukset
-
Artikkeli
HIV-infektion
lääkehoidon uudet mahdollisuudet
-
HIV-infektion spesifinen lääkehoito
-
HIV-lääkityksen tavoitteet
-
HIV-lääkityksen vaikuttavuus
-
HIV-lääkkeiden sivuvaikutukset
-
HIV-lääkkeiden yhteisvaikutukset
-
Hiv-infektion seurannaistautien profylaksi
-
Tulevaisuudennäkymiä
-
Kirjallisuutta
HIV-infektion hoitoon
on muutaman viime vuoden aikana tullut useita lääkeaineita,
jotka ovat muuttaneet taudin ennustetta. Uuden lääkityksen
avulla suuri osa potilaista pysyy pidempään oireettomina ja
työkykyisinä vielä AIDS-vaiheessakin. HIV-infektion
lääkehoito näyttää myös johtavan yhteiskunnan kulujen
säästymiseen. Lääkitys onkin yleisesti katsottu
aiheelliseksi aloittaa, kun taudin etenemisestä on selviä
merkkejä. Maamme HIV-infektiopotilaiden pienestä määrästä
huolimatta yhä useampi lääkäri kohtaa HIV-lääkitystä
saavan potilaan muusta kuin suoraan infektioon liittyvästä
syystä. Lääkitys saattaa näissä tilanteissa aiheuttaa
ongelmia runsaiden lääkeaineinteraktioiden ja HI-viruksen
lääkeresistenssin nopean kehittymisen vuoksi.
HIV-lääkityksen pohtiminen saattaa tulla eteen yllättäen
myös neulanpistotapaturman yhteydessä.
HIV-infektion hoitoon
tarkoitettujen lääkeaineiden määrä on kasvanut nopeasti.
Näiden ns. antiretroviraalisten lääkkeiden tutkimukseen
ovat sekä lääketehtaat että tutkimusryhmät panostaneet
paljon etenkin Yhdysvalloissa. Uudet lääkeaineet on myös
otettu käyttöön nopeammin kuin muihin käyttöaiheisiin
tarkoitetut. Ensimmäinen HI-virukseen kohdistuva lääkeaine
tsidovudiini eli atsidotymidiini otettiin käyttöön
vuonna 1987. Ensimmäiset tsidovudiinilla saavutetut
hoitotulokset pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla
olivat lupaavia. Kuitenkin pidemmässä seurannassa yhdellä
antiretroviraalisella lääkkeellä saavutetut hoitotulokset
osoittautuivat melko vaatimattomiksi ja parhaimmillaankin teho
HIV-taudin kulun hidastamisessa säilyi vain kahden vuoden
ajan (Volberding ym. 1994). Seuraavana käyttöön tulleet
uudet tsidovudiinin kaltaiset ns. nukleosidijohdokset
eivät lisänneet oleellisesti hoidon tehoa (taulukko 1).
Taulukko 1.
Suomessa käytössä olevat antiretroviraaliset lääkkeet.
Käänteiskopioijaentsyymin
estäjät
Nukleosidijohdannaiset
tsidovudiini (AZT)
tsalsitabiini (ddC)
didanosiini (ddI)
stavudiini (d4T)
lamivudiini (3TC)
tsidovudiini-lamivudiiniyhdistelmätabletti
abakaviiri (ei rekisteröity)
Muut (NNRTI)1
nevirapiini
efavirentsi
delavirdiini
Proteaasin
estäjät
sakinaviiri
indinaviiri
ritonaviiri
nelfinaviiri
amprenaviiri (ei
rekisteröity)
1 NNRTI =
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
Yhdellä lääkeaineella
saavutetut vaatimattomat hoitotulokset selittyvät HI-viruksen
replikaationopeudella. Virusten määrä elimistössä on
suuri, ja millilitrassa verta on useita kymmeniä tuhansia tai
jopa miljoonia viruskopioita. Nopeasti jakautuvassa suuressa
viruspopulaatiossa syntyy sattumanvaraisesti lyhyessä ajassa
runsaasti mutaatioita, joista osa saattaa johtaa
lääkeaineresistenssin syntymiseen. Varsin pian
havaittiinkin, että yhdistämällä kaksi
nukleosidijohdosta saatiin huomattavasti parempia
hoitotuloksia ja kuoleman riski oli vähäisempi kuin yhden
lääkkeen hoidossa (Corey ja Holmes 1996).
Entistä tehokkaampien
yhdistelmien käyttö tuli mahdolliseksi uusien
lääkeaineryhmien kehittämisen myötä. Proteaasinestäjien
vaikutuspaikka HI-viruksessa poikkeaa nukleosidijohdosten
vaikutuksesta. Lisäksi kehitettiin nukleosidijohdosten kanssa
samaan kohteeseen, käänteiskopioijaentsyymiin,
vaikuttavia lääkkeitä (non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTI) (taulukko 1).
Käännekohtana antiretroviraalisen hoidon kehittymisessä
voidaan pitää Maailman AIDS-kongressissa Vancouverissa
vuonna 1996 esiteltyjä proteaasinestäjän ja
nukleosidijohdoksia sisältävillä lääkeyhdistelmillä
saatuja parantuneita hoitotuloksia (Hammer 1996).
HIV-infektion lääkehoidon uudet käytännöt on omaksuttu
yleiseen kliiniseen käyttöön varsin nopeasti Yhdysvalloissa
ja Länsi-Euroopassa.
HIV-infektion nykyisen
antiviraalisen hoidon muodostaa kahden nukleosidijohdoksen
yhdistelmä, johon on liitetty joko proteaasinestäjä tai
NNRTI. On esitettyjä arveluja, että NNRTI-lääkkeet
eivät olisi teholtaan täysin proteaasinestäjien veroisia
(Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection
1998). Kuitenkin molemmilla kolmen lääkeaineen yhdistelmillä
kuoleman tai AIDS-diagnoosiin johtavan seurannaistaudin vaara
on osoitettu merkitsevästi vähäisemmäksi kuin kahden
lääkkeen yhdistelmiä käytettäessä (Hammer ym. 1997).
Lähivuosien tutkimukset osoittavat, onko HIV-lääkitys
edullisempaa aloittaa proteaasinestäjän vai NNRTI:n
sisältävällä yhdistelmällä (Montaner ym. 1998).
NNRTI-lääkkeiden osalta kaikkien mahdollisten yhdistelmien
tehoa ja turvallisuutta ei ole kuitenkaan tutkittu. Jotkin
lääkeaineet saattavat myös vaikuttaa toisen metaboliaan, ja
yhteisvaikutus voi olla jopa antagonistinen. Niinpä oikean
yhdistelmän valitseminen vaatii alan jatkuvaa seuraamista ja
on käytännössä jäänyt kaikissa maissa pienen
lääkäriryhmän tehtäväksi.
HIV-lääkitys olisi
teoreettisesti parasta aloittaa mahdollisimman varhain, kun
tartunnan saaneen immuniteetti on tuhoutunut mahdollisimman
vähän ja HI-virusten määrä on pienempi kuin pitkälle
edenneessä infektiossa. Radikaaleimmat HIV-infektion hoitoon
perehtyneet lääkärit ovatkin esittäneet, että lääkitys
pitäisi aloittaa aina, kun tartunta on todettu (Carpenter ym.
1998). Toisaalta tuoreimmassa brittiläisessä
hoitosuosituksessa kehotetaan aloittamaan hoito yksilöllisesti
mutta viimeistään veren CD4-lymfosyyttien määrän
vähennyttyä arvoon 0.35 × 109/l (Gazzard ja Moyles 1998).
Oireettoman
HIV-infektion kesto vaihtelee paljon ja voi olla pisimmillään
yli kymmenen vuotta. Lääkitys aloitetaan, kun kehittyy
merkkejä infektion etenemisestä ja kun potilas on ehtinyt
sopeutunut toteuttamaan lääkityksen oikein (taulukko 2).
Oireita aiheuttavassa vaiheessa todettua infektiota
sairastavalle kuuluu aloittaa HIV-lääkitys, mutta silloinkin
potilasta on valmistettava mahdollisimman hyvin lääkityksen
toteuttamiseen. Ensitaudin hoitoa on pidettävä yhä
kokeellisena, koska varhainkaan aloitetulla
HIV-lääkityksellä ei voida nykyisin täysin hävittää
HI-virusta elimistöstä. Käytännössä lääkitystä
jatketaan potilaan loppuelämän ajan, sillä lopettamisen
jälkeen plasman HIV-pitoisuus palaa lääkitystä
edeltäneelle tasolle muutamassa viikossa.
Taulukko 2.
Antiretroviraalisen lääkityksen aiheet.
Oireinen HIV-infektio
Oireeton HIV-infektio, jos veren CD4-soluja alle 0.35–0.5 ×
109/l tai plasman HIV-pitoisuus yli 20 000–50 000
viruskopiota/ml Ensitauti1 (mahdollisesti) Raskauden aikaisen
ja synnytykseen liittyvän HIV-tartunnan ehkäisy Työperäisen
HIV-tartunnan ehkäisy
1) oireileva tuore
infektio
Antiretroviraalinen
lääkehoito vaatii potilaalta poikkeuksellisen hyvää
hoitomyöntyvyyttä, sillä epäsäännöllinen lääkitys
johtaa resistenttien viruskantojen syntymiseen (Paterson ym.
1999). Lisäksi Suomessa rekisteröityjen proteaasinestäjien
ja nukleosidijohdoksista didanosiinin käyttö on ajoitettava
oikein suhteessa ruokailuun riittävän imeytymisen
varmistamiseksi. Käytännössä potilas voi joutua ottamaan
lääkkeitään viisikin kertaa vuorokaudessa. Nykyisistä
lääkkeistä voidaan muodostaa vain kaksi tai kolme
todennäköisesti tehoavaa yhdistelmää. Hoidon tehon
heiketessä kaikki kolme lääkeainetta tulisi vaihtaa uusiin.
Ristiresistenssi lääkeaineryhmien sisällä on sangen
yleistä, mikä saattaa vaikeuttaa tehokkaan yhdistelmän
löytämistä aiemmin hoidetulle potilaalle. Niinpä
lääkehoidosta on yleensä syytä pidättäytyä, ellei
potilas ole valmis lääkityksen aloittamiseen tai hänen
sitoutumisensa hoitoon on heikkoa, minkä tavallisimpia syitä
on hoitamaton päihdeongelma.
HIV-lääkehoidon
tarkan ajoituksen vaatimus saattaa aiheuttaa ongelmia potilaan
ollessa terveydenhuollossa muusta syystä. Keskeytyksiä
lääkityksessä tulisi välttää ja pyrkiä korvaamaan pois
jääneet lääkeannokset mahdollisimman pikaisesti.
HIV-lääkkeiden ottoajankohdista ei myöskään ole suotavaa
poiketa, vaikka ne poikkeaisivat osaston normaaleista
lääkkeidenjakoajoista. Lääkityksen vaihdosta olisi hyvä
neuvotella hoitavan lääkärin kanssa, jolta saa myös
ohjeita muun lääkityksen yhteensopivuudesta HIV-lääkkeiden
kanssa. Mikäli HIV-lääkitys joudutaan keskeyttämään,
olisi suotavinta lopettaa samanaikaisesti kaikkien
antiretroviraalisten lääkkeiden käyttö.
Tehokaskaan
antiretroviraalinen lääkitys ei poista tartunnan vaaraa,
joskin teoreettisesti tartuntariski voi pienentyä suhteessa
plasman viruspitoisuuteen. Kuitenkin siemennesteestä on voitu
eristää HI-virusta, vaikka plasman HIV-pitoisuus on pidetty
lääkehoidolla mittausrajan alapuolella (Zhang ym. 1998).
Lisäksi on todettu, että siemennesteen HIV-kanta voi poiketa
resistenssiominaisuuksiltaan veren HIV-kannasta (Eron ym.
1998). Ei liene mahdotonta, että HIV-lääkitystä käyttävä
voisi erittää resistenttiä viruskantaa siemennesteeseen,
vaikka plasman viruspitoisuus olisi mittauskynnyksen
alapuolella. Lääkityksellä ei voidakaan ratkaista
HIV-epidemian rajoittamiseen liittyviä ongelmia, kun
vielä HIV-lääkkeiden saatavuus maailmanlaajuisesti on
rajallista. On olemassa vaara, että resistenttien
viruskantojen aiheuttamat HIV-tartunnat lisääntyvät, mikäli
lääkehoitoa toteutettaessa ei kiinnitetä riittävästi
huomiota myös uusien tartuntojen torjumiseen. Varotoimista
seksisuhteissa ja verikontaktitilanteissa on kerrottava myös
lääkehoitoa saaville potilaille.
Äidistä lapseen
tapahtuvan tartunnan ehkäisy HIV-lääkkeillä on vakiintunut
hoito kehittyneissä maissa, ja sen toteutettavuus
kehitysmaissa on vilkkaan tutkimuksen kohteena (Rogers ja
Shaffer 1999). Helsingissä raskauden aikaista
antiretroviraalista hoitoa saaneiden äitien lapsista ei
toistaiseksi kukaan ole saanut HIV-infektiota (Salo ym. 1998).
Terveydenhuollon työtapaturmissa sekä erityisesti poliisin
ja vartijan työssä on vaarana altistua HIV-virusta
mahdollisesti levittävälle verelle tai eritteille.
HIV-tartunnan riski on pieni ihon läpäisevissä
altistuksissakin: tällaisissa terveydenhuollon tapaturmissa
riski on arvioitu 0.3 %:ksi (Cardo ym. 1997).
Terveydenhuollon limakalvoaltistustilanteiden jälkeisiä
HIV-tartuntoja on raportoitu viisi (Cardo ym. 1997).
Altistusten aiheuttaman HIV-tartunnan riskiä lisää
altistavan aineen suuri määrä ja huomattava viruspitoisuus.
Näissä tilanteissa nopeasti aloitetulla HIV-lääkityksellä
voidaan infektion vaara kuitenkin vähentää noin
kymmenesosaan (taulukko 3). Profylaksi toteutetaan kahdella
tai kolmella lääkkeellä (esimerkiksi tsidovudiini,
lamivudiini ja indinaviiri), ja sen kesto on neljä viikkoa.
Siihen voi liittyä merkittäviä sivuvaikutuksia.
Altistustilanteissa tulisi huomioida B- ja
C-hepatiittitartunnan mahdollisuus ja huolehtia B-hepatiitin
ehkäisystä sekä altistuneen seurannasta myös
hepatiittitartunnan toteamiseksi.
Taulukko 3.
Hoito ja seuranta työperäisen HIV-altistuksen yhteydessä.
Tartuttavia
Veri Selkäydinneste Genitaalieritteet Lääkeprofylaksi
Vapaaehtoinen Suosittele ihon lävistävissä vammoissa Tarjoa
limakalvoaltistuksessa Aloitettava mieluiten kahden tunnin
kuluessa Hyödyttää todennäköisesti kolmen vuorokauden
kuluessa aloitettuna Seuranta
Määritetään HIV-vasta-aineet, B-hepatiittiantigeeni sekä
B- ja C-hepatiittivasta-aineet heti ja kahden ja kuuden
kuukauden kuluttua
Plasman
HIV-nukleiinihappopitoisuuden mittausmenetelmien kehitys
edisti osaltaan merkittävästi HIV-infektion hoitoa. Aluksi
todettiin plasman suuren HIV-pitoisuuden liittyvän taudin
nopeaan etenemiseen (Saksela ym. 1994, Mellors ym. 1997).
Nykyään lääkityksen tavoitteena pidetään plasman
HIV-pitoisuuden saamista niin pieneksi, että HIV:tä ei voida
osoittaa plasmasta. Kun käytetään kolmen lääkkeen
yhdistelmiä, saavuttaa noin kaksi kolmasosaa aiemmin
HIV-lääkkeitä käyttämättömistä potilaista tämän
tavoitteen kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana.
HIV-lääkityksen
aikana hoitovastetta seurataan nykyisin 3–4 kuukauden välein
tehtävillä plasman HIV-pitoisuusmittauksilla. Jos
pitoisuutta ei onnistuta pitämään mittausrajan alapuolella,
se alkaa useimmiten kasvaa uudestaan seuraavan vuoden aikana.
Useimmissa tapauksissa plasman suureneva viruspitoisuus
merkitsee, että virus on kehittänyt resistenssin käytetyille
lääkkeille. Käytännössä HIV-pitoisuuden kasvaessa
joudutaan harkitsemaan lääkityksen muuttamista, vaikka
äskettäin on osoitettu, että hoidon aikana mitattavissa
oleva plasman HIV-pitoisuus ei kuitenkaan aina merkitse
viruksen lääkeresistenssiä (Havlir ym. 1999). Lääkettä
tulisi vaihtaa, ennen kuin sille vastustuskykyiseksi muuttunut
viruspopulaatio ehtii havaittavasti heikentää potilaan
immuniteettia tai kehittää ristiresistenssiä muille
HIV-lääkkeille.
Nykyisillä
HIV-lääkkeillä voidaan parantaa selvästi potilaiden
ennustetta sekä tutkimuksissa että käytännön kliinisessä
työssä (Forrest ym. 1998, Ledenberger ym. 1999). Kliinisiin
tapahtumiin perustuvilla tutkimuksilla on osoitettu, että
proteaasinestäjiä sisältävät lääkeyhdistelmät
parantavat myös AIDS-vaiheeseen edenneiden ennustetta (Hammer
ym. 1997, Cameron ym. 1998). Tulevaisuudessa jouduttaneen
turvautumaan yhä enemmän kohorttitutkimuksista ja tiettyjä
laboratorioarvoja (esimerkiksi plasman HIV-pitoisuus)
päätepistetapahtumina pitävistä tutkimuksista saatavaan
tietoon, koska viiden vuoden seurantakaan ei oletettavasti
riittäisi erojen muodostumiseen kliinisissä parametreissa.
Yhdistelmähoitojen
käyttöön ottamisen jälkeen AIDS-kuolleisuus on vähentynyt
Suomessa jyrkästi (kuva 1). Hoidon tehoa HIV-taudin
pysäyttämisessä osoittaa myös havaintomme, että
potilaiden keskuudessa uudet AIDS-diagnoosit ovat vähentyneet
HYKS:n Auroran infektiopoliklinikassa hoidossa olevilla jo
muutaman kuukauden lääkehoidon jälkeen 2–3 tapaukseen
vuosittain aiemmasta noin 25:stä (kuva 2). Kahden viime
vuoden aikana on HIV-potilaiden vuodesosastohoidon tarve
vähentynyt infektio-osastoilla 40–60 %:iin vuosien
1995–96 tarpeesta, vaikka hoidossa olevien määrä on
vastaavana aikana lisääntynyt noin neljänneksellä.
Vuodeosastohoitojen vähentyminen kuvastaa ennen kaikkea
HIV:hen liittyvistä opportunistisista taudinaiheuttajista
johtuvien seurannaistautien vähentymistä. HIV-infektion
kolmoishoidosta onkin alettu käyttää nimitystä HAART
(highly active antiretroviral therapy).
HIV:n hoito on Suomessa
tartuntatautilain mukaan potilaalle kokonaan korvattava.
Lääkehoidosta korvataan antiretroviraalinen lääkitys,
seurannaistautien lääkehoito ja ehkäisevä lääkitys sekä
näistä aiheutuvien haittojen mahdollinen lääkehoito.
Vastaava käytäntö on useimmissa muissa teollisuusmaissa ja
jopa monessa vähemmän kehittyneessä maassa.
Antiretroviraalisen kolmoislääkityksen yhteiskunnalle
aiheuttamat kustannukset ovat keskimäärin 5 000 mk
kuukaudessa. Tarkkoja analyyseja esimerkiksi säästetyn
elinvuoden hinnasta ei ole käytettävissä, mutta useimmat
asiantuntijat ovat arvioineet hinnan samaksi kuin
sepelvaltimoleikkauksella säästetyn vuoden.
Proteaasinestäjiä sisältävien lääkeyhdistelmien on
osoitettu vähentävän merkitsevästi HIV-potilaiden
aiheuttamia sairaalakustannuksia ja muiden terveyspalvelujen
käyttöä (Gebo ym. 1999). Sveitsiläisen
kustannus-hyöytyanalyysin mukaan tehokkaiden
HIV-lääkeyhdistelmien käytöstä aiheutuu yhteiskunnalle
säästöä, kun analyysissa otetaan huomioon parantunut työ-
ja toimintakyky (Sendi ym. 1999). HIV-infektion lääkehoidon
tukeminen vaikuttaisikin yhteiskunnalle taloudellisesti
perustellulta, vaikka ei huomioitaisi sen kautta HIV-tartunnan
saaneisiin saatavaa kontaktia, jolla katsotaan olevan suuri
merkitys uusien tartuntojen ehkäisyssä.
Sivuvaikutukset ovat
yleisiä HIV-lääkkeitä käytettäessä, ja käytännössä
lähes jokainen potilas joutuu niitä kokemaan jossain määrin.
Kullakin lääkeryhmällä on joitakin tyypillisiä
sivuvaikutuksia (taulukko 4). Tavallisimpia ovat vatsakivut ja
ripuli. Nukleosidijohdoksista tsidovudiinin käyttöön
liittyy usein verenkuvamuutoksia, leukopeniaa ja anemiaa.
Molemmat tymidiinijohdokset (tsidovudiini ja stavudiini)
aiheuttavat punasolujen koon kasvua. Indinaviiri voi
kiteytyä virtsateihin ja aiheuttaa munuaiskiviä, mikäli
potilas ei ole saanut riittävästi nestettä. Indinaviiria
käytettäessä suositellaan, että potilas juo nesteitä
vähintään 1.5 litraa päivässä. Efavirentsi voi
aiheuttaa päänsärkyä, outouden tunnetta ja joskus jopa
sekavuutta. NNRTI-lääkkeitä, kuten nevirapiinia
ja efavirentsia, ja nukleosidijohdoksista
abakaviiria käytettäessä vaikeatkin yliherkkyys- ja
ihoreaktiot ovat mahdollisia. Hoidossa joudutaan usein
tasapainoilemaan annosvaihtoehtojen ja siedettävissä olevien
sivuvaikutusten välillä.
Taulukko 4.
HIV-lääkkeiden tyypillisimmät sivuvaikutukset
lääkeaineryhmittäin.
Nukleosidijohdokset
Perifeerinen
neuropatia Pankreatiitti Ripuli Vatsakivut
Maksaentsyymiarvojen kasvu, lääkeainehepatiitti
Laktaattiasidoosi (harvinainen) Proteaasinestäjät
Ripuli
Vatsakivut Pahoinvointi Maksaentsyymiarvojen kasvu
Rasvakudoksen uudelleen jakautuminen Hyperlipidemia, etenkin
hypertriglyseridemia Hyperglykemia Virtsatiekivet
(indinaviiri)
NNRTI-lääkkeet1
Ihottuma
1) NNRTI =
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
HIV-lääkkeiden vuosia
kestävään käyttöön liittyvät ongelmat ovat vasta
hahmottumassa. Tältä osin suurimman huomion kohteena ovat
proteaasinestäjät, jotka aiheuttavat merkittäviä
metabolisia sivuvaikutuksia. Huomattavalle osalle
proteaasinestäjiä pidempään käyttäneistä kertyy
intraperitoneaalista rasvakudosta keskivartalon alueelle ja
toisaalta rasvakudos vähenee etenkin raajoista, mikä muuttaa
potilaiden ulkonäköä. Lisäksi erittäin suuretkin veren
triglyseridipitoisuudet ovat mahdollisia ja valtaosalla
potilaista myös muut lipidiarvot ovat suurentuneet. Harvemmin
proteaasinestäjähoito laukaisee diabeteksen. Äskettäin on
raportoitu 60-prosenttinen samankaltaisuus kahden
rasva-aineenvaihduntaa säätelevän proteiinin ja HIV-1:n
proteaasientsyymin katalyyttisen osan välillä (Carr ym.
1998). Tutkijat arvelivat, että proteaasinestäjien
sitoutuminen rasva-aineenvaihduntaa sääteleviin
proteiineihin olisi syynä metabolisiin häiriöihin.
Proteaasinestäjät ja
NNRTI-lääkkeet metaboloituvat sytokromi P450 -entsyymien
välityksellä. Useat näistä lääkkeistä saattavat estää
tai indusoida muiden lääkkeiden vastaavaa metaboliaa.
Yleisimmin yhteisvaikutus kohdistuu CYP 3A4 -entsyymin kautta
metaboloituviin lääkeaineisiin, mutta ritonaviirin
vaikutukset ulottuvat myös CYP 2D6 ja CYP 2C9 -entsyymeihin.
Yhteisiä metaboliareittejä on voitu hyödyntää
lääkeyhdistelmissä myös antiviraalisen tehon
parantamiseksi. Esimerkiksi sakinaviirin tai indinaviirin
yhdistäminen ritonaviiriin vaikuttaa kliinisesti
käyttökelpoiselta. Toisaalta joissakin yhdistelmissä
proteaasinestäjien keskinäinen interaktio saattaa olla
epäedullinen.
Myös
nukleosidijohdosten väliset interaktiot ovat mahdollisia.
Yhteisen metaboliareitin vuoksi tsidovudiinin ja stavudiinin
tai tsalsitabiinin ja lamivudiinin yhdistäminen ei ole
suositeltavaa. Didanosiinin tai stavudiinin yhdistäminen
tsalsitabiinin voi johtaa sivuvaikutusten lisääntymiseen.
Vaikka sekä didanosiini että indinaviiri otetaan tyhjään
mahaan, tulee näiden lääkkeiden nauttiminen välillä olla
vähintään yksi tunti, sillä didanosiinin puskuriaineet
voivat heikentää indinaviirin imeytymistä.
Yhteisvaikutukset
HIV-lääkkeiden ja muiden lääkkeiden kanssa ovat tavallisia
myös imeytymisvaiheessa tai farmakodynaamisella tasolla.
Esimerkiksi didanosiinitablettien sisältämä puskuriaine
estää tetrasykliinien ja siprofloksasiinin imeytymistä.
Tsidovudiinin käyttöä luuytimelle toksisten lääkeaineiden
kanssa tulee välttää, mutta käytännössä tätä lääkettä
joudutaan usein käyttämään sulfa-trimetopriimin kanssa.
Särkylääkkeillä ja bentsodiatsepiineilla voi olla
kliinisesti merkittäviä interaktioita tsidovudiinin kanssa.
Runsaiden yhteisvaikutusmahdollisuuksien vuoksi käytännön
lääkäriä helpottanee enemmän luettelo lääkeaineista,
joita tutkimusten tai kokemuksen perusteella voidaan
turvallisesti käyttää yhdessä HIV-lääkkeiden kanssa
(taulukko 5). Luonnollisesti tällainen luettelo voi vanheta
nopeastikin uuden tiedon karttuessa.
Taulukko 5.
HIV-lääkkeiden kanssa yhteensopivia lääkkeitä.
Merkittäviä yhteisvaikutuksia voi ilmetä kokemusten
karttuessa. Päivitettyä tietoa on saatavissa Internetistä
mm. osoitteesta http://www.liv.ac.uk/hivgroup.
Mikrobilääkkeet
Atsitromysiini Penisilliinit Kefalosporiinit Karbapeneemit
Siprofloksasiiini, ofloksasiini, levofloksasiini (otto samaan
aikaan didanosiinin kanssa, voi heikentää fluorokinolonin
imeytymistä) Klindamysiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin
kanssa) Sulfa-trimetopriimi Metronidatsoli (ei yhteiskäyttöä
tsalsitabiinin tai didanosiinin kanssa) Amfoterisiini B
Flukonatsoli Asikloviiri, valasikloviiri, famsikloviiri
Sydän- ja
verenkiertoelimistön lääkkeet
Atenololi Metoprololi, proporanololi (ei yhteiskäyttöä
ritonaviirin kanssa) Pravastatiini ACE:n estäjät (käytetty,
yhteisvaikutuksia ei tutkittu) Tiatsididiureetit, furosemidi
(käytetty, yhteisvaikutuksia ei tutkittu)
Hengityselinten
sairauksien lääkkeet
Inhaloitavat lääkemuodot Teofylliini (ei yhteiskäyttöä
ritonaviirin kanssa)
Ruoansulatuselinten
sairauksien lääkkeet Simetidiini, ranitidiini (ei
yhteiskäyttöä NNRTI-lääkkeiden1 kanssa) Metoklopramidi
(ei yhteiskäyttöä ritonaviirin eikä sakinaviirin kanssa)
Loperamidi
Psyykenlääkkeet
Amitiptyliini, desipramiini, imipramiini, nortriptyliini (ei
yhteis-käyttöä ritonaviirin kanssa) Fluoksetiini,
paroksetiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa)
Klotsapiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa)
Haloperidoli, risperidoni, tioridatsiini (ei yhteiskäyttöä
ritonaviirin kanssa) Oksatsepaami, loratsepaami, tematsepaami
(ei yhteiskäyttöä ritonaviirin eikä delavirdiinin kanssa)
Migreenilääkkeet
Sumatriptaani
Allergialääkkeet
Paikallisesti käytettävät valmisteet Setiritsiini
Diabeteslääkkeet
Insuliini Tolbutamidi (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin
kanssa)
Ihotautilääkkeet
Paikallisesti käytettävillä valmisteilla ei tiedossa olevia
yhteisvaikutuksia Kipulääkkeet
Asetyylisalisyylihappo Ibuprofeeni (ei yhteiskäyttöä
ritonaviirin kanssa) Parasetamoli Morfiini (ei yhteiskäyttöä
ritonaviirin kanssa) Paikallispuudutteet (yhteisvaikutuksia ei
tutkittu)
Rokotteet
Muut kuin eläviä tai heikennettyjä taudinaiheuttajia
sisältävät MPR-rokote Keltakuumerokote (jos
sairastumisriski on varteenotettava)
1 NNRTI = non
nucleoside reverse transcriptase inhibitor
HIV-infektion
seurannaistautien hoito kehittyi ripeästi 1980-luvun lopulla
ja 1990-luvun alussa. Useimpiin AIDS-diagnoosin aiheuttaviin
seurannaistauteihin kehitettiin hoito ja sekundaariprofylaksi
(taulukko 1).
AIDS-diagnoosiin johtavista 28 seurannaistaudista vain kolmeen
ei ole pystytty kehittämään hoitoa. Nämä ovat JC-viruksen
aiheuttama etenevä multifokaalinen enkefalopatia, krooninen
Cryptosporidium-ripuli ja lapsilla esiintyvä lymfoidi
interstitiaalinen keuhkokuume.
Taulukko 1.
HIV-infektion seurannaistautien profylaksi.
Seurannaistauti
|
Primaariprofylaksi
|
Sekundaari-profylaksi
|
Pneumocystis
carinii -keuhkokuume
|
sulfa-trimetopriimi
|
sulfa-trimetopriimi
|
Myco-bacterium
avium -kompleksin disseminoi-
tunut
infektio
|
atsitromysiini
|
klaritromysiinin,
etambutolin ja rifabutiinin yhdistelmä
|
Aivojen
toksoplasmoosi
|
sulfa-trimetopriimi
toksoplasmavasta-ainepositiivisille
|
sulfadiatsiinin,
pyrimetamiinin ja leukovoriinin yhdistelmä
|
Sytomegalo-viruksen
aiheuttama verkkokalvo-tulehdus
|
gansikloviiri
|
|
Herpes
simplex -viruksen aiheuttamat toistuvat ja vaikeat
infektiot
|
asikloviiri
tai valasikloviiri
|
Pneumocystis carinii
-keuhkokuumeen primaariprofylaksi joko sulfa-trimetopriimilla
tai inhaloitavalla pentamidiinilla vakiintui käytännöksi
niille HIV-potilaille, joiden veren CD4-solujen määrä on
alle 0.2 × 109/l. Yhdysvaltalaiseen hoitokäytäntöön
vakiintui myös primaariprofylaksi
tuberkuloosibakteeri-infektiossa ja Mycobacterium avium
-kompleksin bakteereja vastaan niille potilaille, joiden veren
CD4-solujen määrä on alle 0.05 × 109/l (USPHS/IDSA
Prevention of Opportunistic Infections Working Group 1997).
On vaikea ennustaa,
miten HIV-lääkitys kehittyy lähivuosina. Tuoreimmissa
tutkimuksissa on käytetty jo aloitushoidossa jopa viiden
lääkkeen yhdistelmiä. Lääkkeiden määrän
lisääntymisen myötä kuitenkin niiden annostelu tulee
entistä monimutkaisemmaksi ja sivuvaikutusten vaara
lisääntyy. Lupaavimpia uusia ehdokkaita kliiniseen käyttöön
on hydroksiurea, koska se vähentää
käänteiskopioinnissa didanosiinin kanssa kilpailevan
substraatin määrää. HIV-infektion hoitotulosten
parantaminen erilaisten immunomoduloivien hoitojen
avulla saattaa olla mahdollista esimerkiksi tehostamalla
immunivastetta HIV-rokotteella tai interleukiini 2
-sytokiinilla.
Proteaasinestäjät ja
NNRTI-lääkkeet saatiin käyttöön aikaisemmin kuin uusien
lääkkeiden kehittelyssä on totuttu. Vain muutama vuosi
löytymisensä jälkeen uudet lääkeaineet olivat jo laajassa
kliinisessä käytössä. Parin viime vuoden aikana
yhdistelmien käyttöönoton jälkeen on HIV-lääkityksen
kehitys ollut niin nopeaa, että yhdysvaltalainen suositus
HIV-lääkkeiden käytöstä on viime aikoina päivitetty
kuuden kuukauden välein (http://www.hivatis.org).
Lähivuosina saataneen jonkin verran uusia lääkeaineita
HIV-infektion hoitoon. Toisen polven proteaasinestäjiä on
jo kliinisissä tutkimuksissa. Toisaalta uusia lääkeaineita
ei ole näköpiirissä siinä määrin, että niiden avulla
voitettaisiin esimerkiksi HIV:n lääkeresistenssistä
aiheutuvat ongelmat.
On todennäköistä,
että muutaman vuoden kuluessa HIV:n resistenssimääritykset
tulevat yleiseen käyttöön (Hirsch ym. 1998).
Resistenssimäärityksissä käytettäneen sekä fenotyyppisiä
menetelmiä, joissa mitataan lääkkeen aiheuttamaa viruksen
kasvun estymistä in vitro, että genotyyppisiä menetelmiä,
joissa etsitään lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita
HIV:n genomista. Genotyyppiset määritykset ovat halvempia,
mutta niillä ei voida todeta viruksen genomissa oletetun
mutaatiokohdan ulkopuolelta aiheutuvaa resistenssiä.
HIV-infektiota sairastavan viruskanta on heterogeeninen, ja
esimerkiksi lääkitystauon aikana saattaa proviraalisessa
muodossa säilynyt alkuperäinen viruskanta aktivoitua
uudestaan vallitsevaksi viruskannaksi ja lääkkeille
resistentin viruskannan osuus voi jäädä vähemmistöön.
Lääkityksen aiheuttaman valintapaineen seurauksena
tilanne saattaa muuttua taas päinvastaiseksi. Vaikka
resistenssimäärityksissä esiintyy yhä ongelmia, on
äskettäin osoitettu, että tehottomaksi käyneen lääkityksen
tilalle resistenssimäärityksien mukaisesti vaihdettu hoito
on tehokkaampaa kuin empiirisesti valittu (Baxter ym. 1999,
Durant ym. 1999).
MATTI RISTOLA, LKT,
erikoislääkäri matti.ristola@huch.fi ASKO JÄRVINEN, LKT,
apulaisopettaja HYKS:n sisätautien klinikka,
infektiosairauksien toimiala PL 348, 00029 HYKS
Baxter J D, Mayers D L,
Wentworth D N, Neaton J D, Merigan T C. CPCRA 046 Study Team.
A pilot study of the short-term effects of antiretroviral
management based on plasma genotypic antiretroviral resistance
testing (GART) in patients failing antiretroviral therapy.
Abstract LB8. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Chicago, 1999.
Cameron D W,
Heath-Chiozzi M, Danner S, ym. Randomised placebo-controlled
trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998;
351: 536–7.
Cardo D M, Culver D H,
Cieselski C A, ym. A case-control study of HIV seroconversion
in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J
Med 1997; 337: 1485–90.
Carpenter C C J, Fischl
M A, Hammer S M, ym. Antiretroviral therapy for HIV infection
in 1998. Updated recommendations of the International AIDS
Society-USA panel. JAMA 1998; 280: 78–86.
Carr A, Samaras K,
Chisholm D J, Cooper D A. Pathogenesis of HIV-1-protease
inhibitor-associated peripheral lipodystrophy,
hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 351:
1881–3.
Corey L, Holmes K K.
Therapy for human immunodeficiency virus infection–what have
we learned? N Engl J Med 1996; 335: 1142–4.
Durant J, Clevenbergh
P, Halfon P, ym. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy:
the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:
2195–9.
Eron J J, Vernazza P L,
Johnston D M, ym. Resistance of HIV-1 to antiretroviral agents
in blood and seminal plasma. AIDS 1998; 12: F181–9.
Forrest D M, Seminari
E, Hogg R S, ym. The incidence and spectrum of AIDS-defining
illnesses in persons treated with antiretroviral drugs. Clin
Infect Dis 1998; 27: 1379–85.
Gazzard B, Moyles G.
1998 revision to the British HIV Association guidelines for
antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals.
Lancet 1998; 352: 314–6.
Gebo K A, Chaisson R E,
Folkemer J G, Bartlett J G, Moore R D. Costs of HIV medical
care in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS
1999; 13: 963–9.
Hammer S M. Advances in
antiretroviral therapy and viral load monitoring. AIDS 1996;
10 Suppl 3: S1–11.
Hammer S M, Squires K
E, Hughes M D, ym. A controlled trial of two nucleoside
analogues plus indinavir in persons with human
immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200
per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997; 337: 725–33.
Havlir D, Hellmann N,
Petropoulos C, ym. Viral rebound in the prescence of indinavir
without protease inhibitor resistance. Abstrakti. LB12. 6th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Chicago, 1999.
Hirsch M S, Conway B,
D'Aquila R T, ym. Antiretroviral drug resistance testing in
adults with HIV infection. Implications for clinical
management. JAMA 1998; 279: 1984–91.
Ledenberger B, Egger M,
Opravil M, ym. Clinical progression and virological failure on
highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a
prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 863–8.
Mellors J, Munoz A,
Giorgi J, ym. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as
prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;
126: 946–54.
Montaner J S G, Reiss
P, Cooper D, ym. A randomized, double-blind trial comparing
combiantions of nevirapine, didanosine, and zidovudine for
HIV-infected patients. JAMA 1998; 279: 930–7.
Panel on Clinical
Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the
use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and
adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: 1079–100.
Paterson D, Swindels S,
Mohr J, ym. How much adherence is enough? A prospective study
of adherence to protease inhibitor therapy using MEMSCaps.
Abstrakti 92. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Chicago, 1999.
Rogers M F, Shaffer N.
Reducing the risk of maternal–infant transmission of HIV by
attacking the virus. N Engl J Med 1999; 341: 441–3.
Saksela K, Stevens C,
Rubinstein P, Baltimore D. Human immunodeficiency virus type 1
mRNA expression in peripheral blood cells predicts disease
progression independently of the numbers of CD4+ lymphocytes.
Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1104–8.
Salo E, Savonius H,
Leinikki P, Paavonen J, Suni J, Lähdevirta J.
HIV-positiiviset äidit ja heidän lapsensa. Duodecim 1998;
114: 417–22.
Sendi P P, Bucher H C,
Harr T, ym. Cost effectiveness of highly active antiretroviral
therapy in HIV-infected patients. AIDS 1999; 13: 1115–22.
USPHS/IDSA Prevention
of Opportunistic Infections Working Group. 1997 USPHS/IDSA
guidelines for the prevention of opportunistic infections in
persons infected with human immunodeficiency virus. Morb
Mortal Wkly Rep 1997; 46(RR-12): 1–46.
Volberding P A, Lagakos
S W, Grimes J M, ym. The duration of zidovudine benefit in
persons with asymptomatic HIV-infection and prolonged
evaluation of protocol 019 of the AIDS Clinical Trials Group.
JAMA 1994; 272: 437–43.
Zhang H, Dornadula G,
Beumont M, ym. Human immunodeficiency virus type 1 in the
semen of men receiving highly active antiretroviral therapy. N
Engl J Med 1998; 339: 1846–8.
Arvioi artikkeli:*****
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar