NF-kB yleistietoa (2)

NF-kB edustaa transkriptiotekijöitten perhettä, mikä normaalisti pitäytyy inaktiivina solun sytoplasmassa siten, että on olemassa estäviä eli inhibitorisia molekyylejä IkB perhe siihen tarkoitukseen.

NF-kB/Rel perhe näitä transkriptiotekijöitä mainitaan isäntäkehon immuunivasteitten mestarisäätelijöinä ( master regulators of host immune responses in mammals).
Tämä molekyyliperhe käsittää Rel proteiinit
( RelA(p65), RelB ja c-Rel ja NF-kB prekursoriproteiinit NF-kB1( p105) ja NF-kB2 (p100).

NFkB:n estäjämolekyylin perhe on IkB perhe:
Mutta monenlaisiin eri signaaleihin vasteena (signaali = tulehdussytokiini, bakteerituote, virustuote, solustressi) tämä estomolekyyli IkB fosforyloituu kahdesta kohdastaan ( kriittisistä seriinimolekyyleistään) ja silloin se suuntautuu kohti häviämistään, se poly-ubikitinoituu ja menee proteiinisilppuriin. Kun sen ote NF-kB-tekijästä irtoaa niin NF-kB pääse vapaana siirtymään tumaan.

Koska NF-kB taas on transkriptiotekijä, se aktivoi DNA:ssa transkriptiota useissa geeneissä, joissa on sitä tunnistavia elementtejä. Immuunivastegeenit, tulehdusvastegeenit, adheesion järjestäjät , kasvua kontrolloivat ja apoptoosilta suojaavat geenit tunnistavat NF-kB tekijän ja alkavat tuottaa vastaavia tuotteita.

Estäjämolekyyliperheen kinaasi, fosforyloija IKK
Kesti monta vuotta, ennenkuin pystyttiin ratkaisemaan IkB- inhibiittoreitten fosforylaatiosta vastaavat tekijät, kinaasit. Mutta sitten vuosien 1996- 1997 aikoihin pystyttiin puhdistamaan solun sytoplasmasta biokemiallisin menetelmin korkeamolekyylinen ympäriinsä migroituva kompleksi, joka oli kooltaan 700- 900 kDa ja siinä oli erotettavissa kaksi katalyyttistä alayksikköä Tätä merkattiin IKK nimellä, inhibiittorin Ik kinaasi. Alayksiköt merkattiin IKK alfa ja IKK beta nimillä.

Sen jälkeenkin vuonna 1998 löydettiin vielä IKK kompleksissa lisäosa ja sen nimeksi asetettiin IKKgamma tai NEMO. Myöhemmin sitä kutsuttiin vain NEMO nimellä. Vaikka tässä NEMO komponentissa ei esiintynyt katalyyttistä ominaisuutta, niin, jos NEMO komponentti puuttui, niin solussa ei pystynyt NF-kB-vasteet aktivoitumaan stimuluksista. Joten NEMO omasi myös jonkin avainrooliin tässä NF-kB signaalitiessä.

Ihmisen NEMO molekyylissä on 419 aminohappoa dimeerisessä molekyylissä. NEMO koodautuu X kromosomista Xq28.
IKKkompleksiin vaikuttanee vielä jokin muu tekijä, joka on kaskadissa tärkeä, jotta NF-kB aktivoituu kokonaan ja jotta IKK komponentteja (IkBalfa) rekrytoituu, esim DNA vauriossa tapahtuvassa NF-kB vasteessa.

Tunnetaan perinnöllisiä tautejakin, joissa IKK kompleksissa on jotain puutetta. Näistä sanotaan IKK-related genetic diseases. Silloin potilailla on mm. vaikeuksia luonnollisessa immuunipuolustuksessa sieni-infektioita, viruksia ja varsinkin bakteereita kohtaan. Myös adaptatiivisessa immuniteetissa on silloin vajeita. Esim IgG ja IgA immuunoglobuliineja voi tuottua liian vähän ja epäspesifistä IgM taas liikaa. NK solujen aktivaatio on myös heikkoa, vaikka soluja voisi olla tavallinen määrrä. Interferonien muodostus voi olla heikkoa. Immuunivaje on täten heijastusta monivaiheisesti säätyvän NF-kB järjestelmän fysiologisen toiminnan epätäsmällisyydestä.