TRIMproteiineista

Tämän vuoden  Springerin kirjassa on uusinta tietoa TRIMproteiineista.

(II) Adam  J Fletcher et Greg J Towers. Inhibition of retroviral replication by members of the TRIM protein family. 
  In: Intrinsic immunity 
Toimittaja  on Bryan R. Culten ( 2013).
Current  Topics in Microbiology and Immunology.
 ISBN 978- 3- 642- 37764-8.
SEARCH:
www.springer.com/.../9783642377648-c2.pdf?...‎

TRIM proteiineja koskeva aineisto on  jaettu seuraavasti
TIIVISTELMÄ Abstract
1.Johdanto
2. TRIM5alfa and  TRIMCyp bind retroviral capsids to accelerate their degeneration and stimulate innate signaling
2.1. Combinig two activities
2.2. The C-terminal PRYSPRY has surface variable loops that determine restriction specifity
2.3. TRIM5alfa recognizes multiple capsid epitopes to maintain broad specifity
2.4.  TRIMCyp is also a versatila capsid recognition domain
2.5. TRIM5alfa causes structural damage to capsid
2.6. TRIM5alfa ubiquitination
2.7. TRIM5alfa cytoplasmic bodies as components of restriction
3. TRIM28 is transcriptional corepressor of endogenous and exogenous retroviruses
3.1. TRIM28 is a molecular scaffold for heterochromatin-inducing enzymes
3.2. TRIM28 mediates repression of endogenous retroviruses in embryonic stem  (ES) cells
3.3. TRIM28 is responsible for the stem cell-specific restriction of murine leukemia viruses (MLV)
3.4. TRIM28-mediated restriction of complex retroviruses
3.5. TRIM28 restricts HIV-1 integration by facilitating integrase deacetylation
3.6. TRIM28-related protein TRIM24 represses ERV transcription in hepatocytes
4. TRIM22 represses HIV-1 LTR transcription and is a correlate of viral control in HIV-1 infection.
5. Do other TRIM family protein inhibit retroviral replcation?

Otan tästä  runsaasta materiaalista muutamia  asiaa valaisevia kohtia esiin.  Tieteelliseti on seuratta TRIMgeenin kehitystä luomakunnassa ja on tultu erinäisiin johtopäätöksiin.  TRIM-proteiiniperhe on keskeinen komponentti imettäväisten antiviraalissa luonnollisessa immuniteetissa. On  iso joukko virusperheitä joihin TRIM  kohdentaa vaikutustaan suoraan tai epäsuoraan. adenoviruksia, hepadnaviruksia, picornaviruksia, flaviviruksia, orthomyxoviruksia, paramyxoviruksia, herpesviruksia, rhabdoviruksia ja arenaviruksia.  Evoluution aikana kuitenkin viruksetkin ovat kehittäneet menetelmiä, miten ne voisivat välttää TRIM- restriktion.  Kädellisten  miljoonien vuosien evoluution aikana ovat  kummatkin, sekä virukset että TRIM-proteiinit evoloituneet toistensa suhteen. Tästä evoluutiosta on  TRIM-proteiinienkin puolella  nykyisin noin 100 ihmisen TRIM geeniä  genomissa merkkinä.
TRIM rykelmä  nykyihmisen  kromosomissa 11p15 käsittää  TRIM5, TRIM6, TRIM22, TRIM34, TRIM21. Niitä  ilmeni  180 miljoonaa vuotta sitten istukallisilla ja pussieläimillä evaluution alkupuolella.
 On edelleen  epäselvää,  kuinka monta  ihmisen TRIM-geeneistä on antivirusgeenejä,  vaikka  monen  ilmeneminen  säätyy nousuun  interferonilla  ja virusinfektion aikana.   Niiden antivirusmekanismit ovat keskenään erilaisia heijastaen niiden  patogeenien erilaisuutta joita ne joutuvat kohtaamaan solunpuolustusfunktiossaan. Osa niistä  on sytoplasmisia , osa nukleaarisia. Lisäksi on arvoituksellista  myös,  miten paljon  restriktio-kofaktoreitakin näillä TRIM-proteiineilla on.  Osa ihmiskunnan TRIM-geeneistä on niin nuorta evolutionaalisesti , että niitä ei esiinny apinalajeilla. Mitä korkeammalla evoluutiossa  jokin laji on, sitä enemmän niillä tarvitsee olla  TRIM-geenejä genomisten  retroelementtien kontrolloimiseksi.   Varsinkin TRIM5alfa ja TRIMCyp geenit osallistuvat  geneettisiin konflikteihin retrovirusten kanssa.
TRIM5alfa tunnistaa retroviruskapsidiproteiinin CA ja kiihdyttää sen hajottamista ja aktivoi proteosomia ja ubikinaatiota.  Sitä on neiten tutkittu näistä TRIM proteiineista.   Eläimillä  TRIM5alfa  tekee restriktion moneen retrovirukseen. Ihmisen  TRIM5alfa asettaa restriktion  hevosen lentivirukselle ja hiiren gammaretrovirukselle,

( Itseasissa  nykyinen pandeminen HIV-1 on alunperin kädellisiltä apinoilta liikkeelle lähtenyt zoonoosi, joka sitten siirryttyään ihmiskuntaan, kohtasikin  ihmiskunnan TRIM proteiini kilvessä jonkin  aukon, josta se saattoi aiheuttaa pandemian., mikä nyt vallitsee.  Tämä luonnollsesti- aiheuttaa TRIM-proteiineille uuden evoluutiopaineen - mutta  se ei tuota mitään erityistä pienessä ajassa).
  TRIMCyp on esimerkki lentivirusten historian  aiheuttamasta selektiopaineesta, jolloin macaqueapinoille erilaistui TRIMCyp domaani.  Fossiileista päätellen Aasian apinat migroituivat Eurooppaan  5.5 miljoonaa vuotta sitten ja tiedetään lentiviruksia kierrelleen Euroopan alueen nisäkkäissä ainakin 12 miljoonaa vuotta sitten, minkä näkee endogenisoituneista proviruksista kaniineilla ja jäniksillä.  Äskettäin on  saatu selville vanhan maailman apinoilla  TRIMCyp fuusio, TRIMCypA3, vaikka geeni on  kadonnut.  Ikivanhan TRIMCyp- geenin  rekonstruktio viittaa siihen, että sillä oli laaja antivirusaktiivisuus ja se pystyi asettamaan restriktion HIV-1 ja HIV-2 linjan viruksille, mutta sitten proteiini  kehittyi jatkossa  vastaamaan sen ajan muihin  kiertäviin viruksiin ja  nykyajan tunteman viruksen vastainen  restriktiokyky  katosi. ---

Kirjassa  käsitellään yksityiskohtaisesti edellä sisällössä mainittuja TRIM-proteiineja .  Niitä voidaan tulevaisudessakin seuloa  laajalti kun punnitaan mahdolisia teraputtisia strategioita jotka perustuvat  TRIM-strageian   sofistiseen hyödyntämiseen. Vielä tästä ei jää  montakaan  terapeuttisen mahdollisuuden hippua esitettäväksi.  Summa summarum:  Yleistilan hoito,  myös riittävä rasva-aineiden tasapaino ja rasvojen   normaali fysiologia  kehossa   tukenee TRIM- proteiinien antivirusfunktiota. Mukava että myös WIKIPEDIA on ottanut tänä vuonna TRIM-proteiininin  esiin  nyplättäessä kokoon ihmisn retroviraalista  solunsisäistä immuniteettkilpeä  joka on  pettänyt  HIV-1 viruksen  tultua  kovin  pahasti.
http://en.wikipedia.org/wiki/TRIM5alpha