HIV tekee evasion tunnistusvaiheessa estäen Interferonien (IFN) signalointikaskadin kehittymästä

Tuossa TRIM-proteiineja lukiessa huomaa, että HIV- viruksen täytyy heti alkuunsa koettaa tehdä evaasio  TRIM-järjestelmälle,  koska TRIM  alkaisi tunnistaa heti viruksen sisäänmenovaiheesta alkaen  tungettelijavirusta. Tästä evaasiosta löytyy tuoretta tekstiä ihan marraskuulta 2013 PubMed hakulaiteella. Suomenna tässä välissä.
LÄHDE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24196705
SITAATTI 

Nature. 2013 Nov 21;503(7476):402-405. doi: 10.1038/nature12769. Epub 2013 Nov 6. 

HIV-1 evades innate immune recognition through specific cofactor recruitment.

Rasaiyaah J, Tan CP, Fletcher AJ, Price AJ, Blondeau C, Hilditch L, Jacques DA, Selwood DL, James LC, Noursadeghi M, Towers GJ.

University College London, Medical Research Council Centre for Medical Molecular Virology, Division of Infection and Immunity, University College London, 90 Gower Street, London WC1E 6BT, UK.

TIIVISTELMÄ  (Suomennosta) Abstract

• Ihmisen immuunivajevirus (HIV)-1 kykenee replikoimaan ( tuottamaan kopioita omasta genomistaan)  ihmisen makrofageissa stimuloimatta esiin luonnollista immuunivastetta huolimatta virusgenomin RNA:n  käänteiskopioimisesta  kaksisäikeiseksi DNA:ksi   minkä odottaisi jo  laukauisevan  valmiuteen   luonnollisen puolustuksen ne reseptorit,  jotka tunnistavat patogeenin mallin.

Human immunodeficiency virus (HIV)-1 is able to replicate in primary human macrophages without stimulating innate immunity despite reverse transcription of genomic RNA into double-stranded DNA, an activity that might be expected to trigger innate pattern recognition receptors.

•  Tästä tutkijat  päättelivät, että mikäli tuo HIV-1 viruksen kapselin purkaminen   sekä tumaan sisäänmeno ovat virukselle tärkeät   suojata luonnollisiota   sensoreilta evaasiolla , silloin  HIV-1 kapsidin(CA) ja niitä prosesseja mahdollisesti säätelevien  isäntäsolutekijöitten spesifisen  interaktion manipulaatiolla  voitaisiin triggeröidä esiin  tunnistusreseptorit ja täten stimuloida esiin tyypin 1 interneronin (IFN) eritys

We reasoned that if correctly orchestrated HIV-1 uncoating and nuclear entry is important for evasion of innate sensors then manipulation of specific interactions between HIV-1 capsid and host factors that putatively regulate these processes should trigger pattern recognition receptors and stimulate type 1 interferon (IFN) secretion.

•  Tässä tutkijat osoittavat, että HIV-1, joka on  kapsidinsa suhteen mutatoitunut  eikä  kykene interaktioon kofaktoreiden CPSF6 ja CypA  kanssa , eivät voi replikoitua ihmisen monosyyttilinjasta johtuneissa makrofageissa, koska ne triggeröivät esiin luonnolliset sensorit ja johtavat  NFkappaB ja IRF3 tekijäin tumaan translokoitumiseen ja täten liukoisen 1-tyypin interferonin (IFN) tuotantoon sekä antivirustilan induktioon. 

Here we show that HIV-1 capsid mutants N74D and P90A, which are
 impaired for interaction with cofactors 
 cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 6 (CPSF6)
and cyclophilins (http://en.wikipedia.org/wiki/Category:Genes_on_chromosome_7)
 (Nup358 and CypA), respectively,
cannot replicate in primary human monocyte-derived macrophages because they trigger innate sensors leading to nuclear translocation of NF-κB and IRF3, the production of soluble type 1 IFN and induction of an antiviral state.

• Jos puuttuisi  tätä kromosomin 12 koodaamaa  tekijää CPSF6  ( jota  3´ RNA pilkkoutuma ja polyadenylaatioprosessi vaativat), voisi wt virus triggeröidä luonnolliset  tunnistusmolekyylit havaitsemaan ja IFN tuotannon  alkuun. kummassakin tapauksessa  replikaation  vaimentuma poistuu IFNresptoriblokadilla., ja tämä osoitta Interferonin osuuden restriktiossa.

 Depletion of CPSF6 with short hairpin RNA expression allows wild-type virus to trigger innate sensors and IFN production. In each case, suppressed replication is rescued by IFN-receptor blockade, demonstrating a role for IFN in restriction.

•  Interferonituotanto riippuu viruksen käänteiskopioinnista mutta ei viruksen integroitumisesta tumaan, ja tämä viittaa siihen, että viruksen käänteiskopiointituote sisältyy HIV-1patogeenin  molekulaariseen mallia.

IFN production is dependent on viral reverse transcription but not integration, indicating that a viral reverse transcription product comprises the HIV-1 pathogen-associated molecular pattern.

• Päätteeksi tutkijat osoittivat, että voidaan indusoida   wtHIV- 1 lääkkeellisesti  stimuloimaan interferonin (IFN) eritystä ja täten antivirus- tilan kehittymistä käyttämällä non- immunosupressiivista  syklosporiinianalogia

Finally, we show that we can pharmacologically induce wild-type HIV-1 infection to stimulate IFN secretion and an antiviral state using a non-immunosuppressive cyclosporine analogue.

• Heidän johtopäätöksenään on, että HIV-1 virus on evoloitunut käyttämään hyödyksi tätä ihmisen kromosomisn 12 tuottamaa  tekijää   CPSF6  ja syklofiliiniä (Kromosomi 7p13 -tuote)  verhotakseen  replikaatiotaan ja siitä salliutuu luonnollisen immuniteetin sensoreitten välttö (evaasio)  ja solun autonomisen luonnollisen immuniteetin vasteen indusoitumisen välttö ihmisen makrofageissa.

 We conclude that HIV-1 has evolved to use CPSF6 and cyclophilins to cloak its replication, allowing evasion of innate immune sensors and induction of a cell-autonomous innate immune response in primary human macrophages.

PMID:

24196705

[PubMed - as supplied by publisher]

Aivan uuta on tullut myös tästä: HIV "välttää tutkan"
"HIV -1 slipping the radar" käyttämällä kapsidipintaansa  suojaverhona  alkuvaiheessa..
http://www.nature.com/nature/journal/v503/n7476/full/nature12707.html

Kommentti: 
CyclophilinA, peptidopropylisomeraasi, joka toimii solun sytosolissa.
Syklosporiini- syklofiliini A- kompleksi estää Calsium/ kalmoduliinista riippuvan fosfataasin , kalsineuriinin. Tätä käytetään suppressoimaan elinsiirrännäisenhyljintää, koska  siinä  jarruttuu TNFalfan ja interleukiini 2:n, näiden proinflammatoristen sytokiinien tuotanto.
Mitokondriassa on Cyclophilin D, joka  tekee aukkoja mitokondrian  kalvoon sallien  sisäänvirtauksia.