Vozzolo L, Loh B, Gane PJ, Tribak M, Zhou L, Anderson I, Nyakatura E, Jenner RG, Selwood D, Fassati A.
Wohl Virion Centre, Division of Infection and Immunity, University College London, 46 Cleveland Street, W1T 4JF London, United Kingdom.
Abstract (suomennosta)
Chemical genetics is an emerging approach to investigate the biology of host-pathogen interactions.
Kemiallinen genetiikka on laajeneva ala, jossa tutkitaan isäntäsolun ja patogeenin välisen interaktion biologiaa.
We screened several inhibitors of ATP-dependent DNA motors and detected the gyrase B inhibitor coumermycin A1 (C-A1) as a potent antiretroviral.
Tutkijat löysivät vahvan antivirustehoa omaavan molekyylin, gyraasi B estäjän, kumermysiiniA1(C-A1) molekyylin, kun he seuloivat useita ATP.stä riippuvaisia DNA-moottorien estäjiä.
C-A1 inhibited HIV-1 integration and gene expression from acutely infected cell, but the two activities mapped to distinct targets.
Tämä mainittu molekyyli kumermysiini A1 esti HIV-1 viruksen integroitumisen ja sen geenin ilmenemän akuutisti infektoituneessa solussa , mutta nämä kaksi aktiviteettia kartoittuivat kahteen eri kohteeseen.
Target discovery identified Hsp90 as the C-A1 target affecting viral gene expression.
Kohdetta etsittäessä havaittiin että Hsp90 toimi kumermysiiniA1- kohteena mistä virusgeenin ilmeneminen haittaantui.
Chromatin immunoprecipitation revealed that Hsp90 associates with the viral promoter and may directly regulate gene expression.
Kun tehtiin kromaatiinin immuunisaostustutkimuksia, ilmeni että Hsp90 liittyi viruksen promoottoriin ja saattoi suoraan säädellä geenin ilmenemistä.
Molecular docking suggested that C-A1 binds to two novel pockets at the C terminal domain of Hsp90.
Molekulaarisista kohdistustutkimuksista (laituroitumisista) pääteltiin, että kumermysiinimolekyyli sitoutuu kahteen vasta havaittuun taskuun Hsp90 molekyylin C-terminaalisessa domaanissa.
C-A1 inhibited Hsp90 dimer formation, suggesting that it impairs viral gene expression by preventing Hsp90 dimerization at the C terminus.
Kumermysiini esti Hsp90 molekyylin dimeerin muodostumisen ja tästä pääteltiin, että se vikuuttaa viruksen geenin ilemenemistä estämällä Hsp90 molekyylin C-terminaalisen dimerisaation.
The inhibition of HIV-1 integration imposed by C-A1 was independent of Hsp90 and mapped to the capsid protein, and a point mutation at residue 105 made the virus resistant to this block.
Mutta kumermysiinin vaikuttama HIV-1 viruksen integraation estyminen ei ollut riippuvainen Hsp90 molekyylin tapahtumista ja se kartoittuikin kapsidiproteiinin puoleiseksi tapahtumaksi. Toisaalta- jos kapsidiproteiinissa olisi tapahtunut pistemutaatio aminohapossa 105, niin silloin virus olisi resistentti juuri tälle kumermysiinin estovaikutukselle.
HIV-1 susceptibility to the integration block mediated by C-A1 was influenced by cyclophilin A.
HIV_1 viruksen alttius kumermysiinin aiheuttamalle integroitumisen estovaikutukselle välittyi sellaisen tekijän kautta, jonka nimi on syklofiliini A.
Our chemical genetic approach revealed an unexpected function of capsid in HIV-1 integration and provided evidence for a role of Hsp90 in regulating gene expression in mammalian cells.
Tutkijoitten tässä mainitsemat kemiallisgeneettiset lähestymistavat paljastivat viruskapsidin yllättävän funktion HIV-1 viruksen integraatiossa (isäntäsolun tumamateriaaliin) ja antoivat samalla näyttöä Hsp90 proteiinin osuudesta nisäkässolujen geeniexpression säätöön.
Both activities were amenable to inhibition by small molecules and represent novel antiretroviral drug targets.
Kummatkin mainitut aktiviteetit olivat pienten molekyylien tekemälle inhibitiolle alttiita joten ne edustavat aivan uusia antiviruslääkkeitten kohteita.
PMID: 20937817 [PubMed - in process]PMCID: PMC2998086
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar